2023碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断、治疗与防控指南解读

2023碳青霉烯类耐药革兰阻性菌感染诊断、治疗与防控指南解读

一、CRGNB感染指南更新背景

细菌耐药性(Antimicrobialresistance,AMR)已经成为21世

纪的主要公共卫生威胁之一。2022年，《柳叶刀》杂志发表的AMR

全球负担的系统综述显示,2019年全球估计有4.95亿死亡病例与

AMR相关，1.27亿死亡病例归因于AMR。其中，导致死亡最常

见的6种AMR是：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、

肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌，约3570万死亡病

例与AMR相关，92.9万死亡病例归因于AMR0

碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广，包括亚胺培南、美罗培南和比阿培

南等，是治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。碳青霉烯类耐

药革兰阴性杆菌(GRGNB)是一个全球性的公共卫生问题，导致

抗菌治疗选择有限且死亡率高，主要包括碳青霉烯类肠杆菌

(CRE)、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)、碳青霉烯类

耐药铜绿假单胞菌（CRPA）三种类型。本指南包括CRGNB感染

的诊断、治疗以及预防三个章节，共16个临床问题⑴。本指南是

严格遵循WHO推荐的标准流程制定的。指南编写组多学科专家确

定16个PICO临床问题后（P是指patients研究对象，I是指

intervention干预措施,C是指control对照,0是指outcome

研究结局），指南工作组杳阅大量的文献，7位指南专家组成员组

成核心小组，与指南工作组成员详细评估了研究证据，并通过视频

讨论会，初步形成了推荐意见。推荐意见的初稿通过问卷投票的方

式提交给了其他26名专家组成员，专家组在审阅了证据概况后对

推荐意见的初稿进行投票。全体专家组成员以讨论（为主）和投票

（辅助）相结合的方式，就推荐意见的方向和强度以及相关使用注

意事项达成了共识。本指南也在国际指南协作网guidelines

internationalnetwork（gin）注册。

总结：指南制定过程及要点

•指南选题：临床关注的问题

•专家组

•多学科专家组成

•核心组

•工作组n

•方法学专家

•临床研究证据整合团队

区别于共识的内容

•推荐初步意见的形成

•全体专家投票,提建议

•通过德尔菲法修正推荐意见」

•成文、发布、发表

二、CRGNB的实验室检测

1.CRGNB是否有必要开展最低抑菌浓度（MIC）测定？

<临床问题1.CRGNB是否有必要开展最低抑菌浓度（MIC）测定?

测定抗菌药：对于CRGNB感染的治疗药物如碳青*螺类.头抱他喧•阿维巴坦.替加环素、多融的素和磷

府素等，尽可能测定MIC

海定方法：建议首选采用肉汤微鼠稀释法（brothmicrodilutton.BMD）.琼脂稀释法或E-test方法

自动化药触系统：测得的结果亦为MIC值,但每个抗苗药物测定的浓度范围较窄,一定程度影晌其临床应

用价值（弱推荐.低质88证据）

•在不具备采用肉汤跟量稀释法测定抗菌药物MIC值的医疗机构，可采用其他MIC测定方法

•可在MIC测定同时启动经验性抗菌治疗，以避免延误最佳;台疗时机

对于MIC<8mg/L的耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）,碳青霉烯类仍

可用于CRE的治疗，但要注意：①碳青霉烯类不单用治疗MIC>

4mg/L菌株的感染，W4mg/L菌株尽量避免单用；②应与其他抗

菌药联合应用，如多黏菌素、替加环素、氨基糖昔类；③大剂量、

延长输注时间（3-4小时）。因此，开展MIC检测有助于判断能

否应用碳青霉烯类抗菌药进行治疗。

2.是否有必要开展CRE分离株的碳青霉烯酶检测（包括表型和基

因型检测）？

临床问题2.是否有必要开展CRE分高菌的碳青零烯酶检测（包括表型和

基因型检测）？

•建议有条件的医疗机构，对CRE分离电开展碳青有螭璃我型或基因型的检测（弱推存,低质量证据）.

尤其在不能获烟头抱他咤•阿堆巴坦等新型B内酰胶酶抑制剂复方制剂等抗菌药物的行敝成的结果时，

更有必要.

・不具常开展碳青冷堤酩基因检测条件的医疗机构，建议采用破青0烯晌表型检测方法.

一项研究表明在使用头泡他哇-阿维巴坦治疗肺部感染患者的过程

中，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-2（KPC-2）转变为KPC-76,这导

致细菌对头泡他咤-阿维巴坦耐药，对氨曲南-阿维巴坦敏感。因此，

在治疗疗程中，应动态跟踪细菌的药物敏感性及碳青霉烯酶突变的

可能⑵。

3.CRGNB感染治疗是否需要开展联合药敏试验?

＜临床问题3.CRGNB感染治疗是否需要开展联合药敏试验？

•联合药敏试脸对于精准抗感染治疗方案的制定非常必要,尤其当治疗CRGNB感染临床用药选择有限

（如：常规药敏试臆结果握示无可选治疗药物.单一抗菌药物疗效不佳）的情况下，建议开展联合药

敏试验，以筛选合适的联合治疗方案（有条件推荐,低质量证据）.

•联合药敢试验不是临床微生物室常规开展的检测项目，建议临床医生与实物室充分沟通后，提出联合药

敏试验申请

•可根据所在医院的实验条件，选择合适的联合药敏试脸方法

•首选棋盘法联合药敏试验，次造纸片i光脱法、MIC条交叉或堆后法联合药敏试验方法

一项包括136项研究的系统综述显示，以多黏菌素和/或碳青霉烯

类药物为基础的抗菌药物联合（联合替加环素、磷霉素、阿米卡星

等）对CRAB、CRKP、CRPA具有良好的协同作用，明显增强杀

菌活性并降低耐药菌的产生，提示联合药敏试验对于CRGNB感染

临床抗菌方案的制定具有指导作用⑶。

三、CRGNB感染的抗菌药物治疗

1.多黏菌素联合用药对CRGNB感染的疗效是否优于多黏菌素单

药治疗？

＜临床问强4.多黏菌素联合用药对CRGNB感染的疗效是否优于多黏菌素单药治疗？

•CRGNB感0患者在接受多砧的素治疗时，推荐使用多达的索联合用药(强推存,中等质fit证岖)

实血议

•多骷曲素治疗过程中应注意肾功能监测，有条件单位应进行血液治疗药物浓度监测；

•尽量避免与只有耳膏毒性的为物包括抗国药物取用.

•多黠的素类的剂员有多种农述方式，要注意正确的换a.

多达访拿甲g公(CMS)的利位灯网冷眼示方法C■斥♦位(U)(coMinbase4ty.C8A).CBAffl

M袤示(JlfStt单位.不是质■0位)，副■换日100万U'80m嘛■的CMS・3moCBA.

3多达制茶8：1mg・1万U.货M多整的率E:lmM.27HU.

多黏菌素联合用药可降低死亡率和治疗失败率。6项RCT研究

(N=876例)比较了CMS联合用药和CMS单药治疗CRGNB感

染的临床疗效，结果表明，相比于CMS单药治疗，每1000例接

受联合用药的患者中可能会少14例患者死亡(RR0.97,95%CI

0.84-1.13)，可能会少74例患者病原清除失败(RR0.81,95%CI

0.67-0.98),可能会少119例患者治疗失败(RR0.82,95%CI

0.72-0.93)02.多黏菌素雾化吸入对CRGNB呼吸道感染是否提

高疗效？

＜临床问题5.多黏菌素雾化吸入对CRGNB呼吸道感染是否提高疗效?

•对于CRGNB呼吸道感染的患者，建议在砂脉应用多然的素的同时，使用多砧的素嘉化吸入治疗

（弱推荐,低质员证据）.

•临床疗效不理想时,可以考虑在多黏的素峥脉用药的同时给予雾化吸入，通常不单独应用多熟函素

雾化吸入治疗

•目前国内尚无多黏菌素吸入专用制剂，三种多黏苗素静脉制剂都可用于雾化吸入，可以优先选择多

粘苗素E甲横酸盐（CMS）

需注意雾化吸入产生的以支气管痉挛为主的不良反应

CMS静脉联合雾化吸入治疗减少患者死亡率、临床治疗失败率和

病原清除失败率。在7项观察性研究（N=1177例）中，比较CMS

雾化吸入联合静脉用药与CMS静脉单用治疗呼吸机相关性肺炎

（VAP）及医院获得性肺炎（HAP）感染的疗效。结果表明，与

CMS静脉单用相比，每1000个接受CMS静脉联合雾化治疗的患

者中可能会少50例病死（RR0.86,95%CI0.72-1.03），少77

例临床治疗失败（RR0.82,95%CI0.70-0.96），少62例病原

清除失败（RR0.84,95%CI0.69-1.03）。其中1项研究显示雾

化吸入联合治疗组与单用静脉组的机械通气天数明显缩短（8天比

12天，P=0.001）,联合治疗是临床治愈的独立预测因素。

3.头抱他咤-阿维巴坦治疗产丝氨酸碳青霉烯酶CRE感染的疗效是

否优于其他抗菌方案？

临床问题6.头抱他咤-阿维巴坦治疗产丝氨酸碳青霉烯的CRE感染的疗效是否优于

其他抗菌方案？

•产丝氨酸缺青穹烯曲（包括KPC和OXAY8,不包括OXA-23）CREI®染的治正头泡他艇啊堆巴坦

可能优于其他抗菌方案,建议使用头泡他咤•阿维巴坦（弱推荐,极低质母证据）.

•建议用药前检测CRE的产SJ类型或头泡他尊•阿维巴坦的药徽

•头抱他院•阿维巴坦用于对具敏感的CREffifi感染,在药物可及的情况下由医患共同决策

头抱他碇-阿维巴坦治疗降低病死率和临床治疗失败率。5项观察

性研究（N=524例）比较了头抱他咤-阿维巴坦（CAZ/AVI）单独

或联合用药与其他联合方案的疗效。感染类型包括血流感染和多部

位感染（血流感染、肺部感染、尿路感染、腹腔感染等）。相比于

其他抗菌治疗方案，每1000例接受CAZ/AVI治疗患者可能减少

182例病死（RR0.55,95%CI0.42-0.72）,减少307例治疗失

败（RR0.49,95%CI0.34-0.70）0一项前瞻性、多中心、观察

性研究提示，对于产KPC酶CRE感染，CAZ/AVI的治疗预后优于

黏菌素。患者初始接受CAZ/AVI（N=38）或黏菌素（N=99）治

疗。使用意向性治疗分析功效、安全性和效益风险。结果表明，开

始治疗后第30天，CAZ/AVI组的患者死亡率显著低于黏菌素组。

4.头抱他咤-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶CRE的疗效是否优

于其他治疗方案？

临床问迤7.头抱他嘘.阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶CRE的疗效是否优于其他

治疗方案？

•对产金属的CRE感染，建汉使用头拖他淀•阿堆巴坦联合资曲南抗8!治疗(弱推荐,极低质量证据).

•在决定使用头抱他咤-阿维巴坦治疗前，建议有条件的实验室测定CRE的产唧类型.

相比其他治疗方案，头抱他碇-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶B

-内酰胺酶肠杆菌所致血流感染具有良好预后。一项观察性研究分

析了102例由产生金属B-内酰胺酶的肠杆菌引起的血流感染患者，

52例患者接受头抱他碇-阿维巴坦联合氨曲南治疗，50例患者接

受其他药物联合治疗，主要是多黏菌素或四环素药物治疗(黏菌素、

替加环素、磷霉素、庆大霉素、美罗培南)。头抱他碇-阿维巴坦/

氨曲南组的30天死亡率为19%，其他抗生素组为44放P=0.007)0

头抱他咤-阿维巴坦/氨曲南与较低的14天临床失败(HR0.30,

95%CI0.14-0.65)和较低的住院时间(HR0.49,95%CI

0.30-0.82)相关。

5.替加环素为基础的联合抗菌治疗方案CRAB肺部感染的疗效及

安全性是否优于多黏菌素为基础的联合？

临床问题8.普加环素为基础的联合抗菌方案治疗CRAB肺部感染的疗效及安全性

是否优于多黏菌素为基础的联合？

推朝

•对于CRAB引起的肺部砥染，建议根据患者的情况可以选择替加环素为基础或者多黏IB素为基础的联合

抗的治疗方案(弱推荐,极低质量证据).

•对于CRAB肺部感染，以药加环素为基础或以多黏的素为基批的联合治疗方案各有优缺点,建议根据

患者崎床情况确定合适的治疗方案.

•建议在用药前测定CRAB对替加环素的MIC值.有研究显示MICS2mg/L时替加环素治疗成功率较高.

•肾功袋不全患者需权衡利弊使用多黏的索，肝功能不全患荀1慎使用替加环素.

相比于CMS为基础的联合治疗，接受替加环素为基础的联合治疗

可能增加病死率和治疗失败率，降低肾毒性。7项回顾性观察性研

究(N=745)探讨替加环素为基础的联合治疗方案相对于CMS为

基础的联合治疗方案的疗效差异。相比于CMS为基础的联合方案，

在每1000例接受替加环素为基础的联合治疗的患者中可能会多

58例病死(RR1.12,95%CI0.95-1.33),多90例临床治疗失

败(RR1.17,95%CI0.91-1.51)，减少225例肾毒性(RR0.23,

95%CI0.11-0.46)0

6.对于CRAB感染，含舒巴坦的酶抑制剂复方制剂为基础的联合治

疗，是否优于其他联合治疗方案？

临床问题9.对于CRAB感染，含舒巴坦的酹抑制剂复方制剂为基础的联合治疗,

是否优于其他联合治疗方案？

•对于CRAB感染，建议使用舒巴坦或含舒巴坦的醉抑制剂复方制剂的联合治疗方案(弱推荐,

低质房证据)

•建议根据药敏试验结果，以舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂为基础，联合替加环素、

多粘菌素、多西环素或米诺环素等

•不适用于青富素过敏者

•对于CRAB严重感染，舒巴坦的剂量可加大至6.0-9。g/d

头泡哌酮-舒巴坦治疗CRAB患者的病死率低于替加环素，头抱哌

酮-舒巴坦联合亚胺培南治疗亚组的病死率最低。一项回顾性研究，

纳入2012年至2017年接受替加环素或头泡哌酮舒巴坦治疗210

例，其中135例接受替加环素治疗，75例患者接受头抱哌酮/舒巴

坦治疗。分析28天死亡率，并通过COX多因素回归分析评价头

抱哌酮舒巴坦治疗对预后的影响，同时比较了接受头泡哌酮舒巴坦

单药治疗和头泡哌酮舒巴坦联合治疗患者28天死亡率。头泡哌酮

-舒巴坦治疗CRAB患者28天病死率明显低于135例接受替加环

素组(29.3%比51.9%,P=0.001)0头泡哌酮-舒巴坦联合亚胺

培南治疗亚组的病死率明显低于头抱哌酮-舒巴坦单用组

(P=0.048)。

7.氨基糖昔类联合治疗是否能提高CRE感染的临床疗效？

相比于不含氨基糖昔类的联合治疗方案，接受氨基糖昔类联合治疗

可能减少CRE感染患者病死率和临床治疗失败率。在9项CRE感

染的观察性研究中（N=608）,感染类型包括血流感染、尿路感

染、多部位感染。相对于不含氨基糖昔类的联合治疗方案，在每

1000个接受氨基糖昔类联合治疗的CRE感染患者中可能会少59

例病死（RR0.86,95%CI0.69-1.07）,减少417例临床治疗失

败（RR0.41,95%CI0.25-0.69）08.磷霉素（静脉制剂）联合

治疗是否提高CRE感染的临床疗效？

＜临床问题11.磷霉素（静脉制剂）联合治疗是否提高CRE感染的临床疗效?

•在CRE对磷激素敏感或与联合药物具有协同抗的作用情况下，建议采用磅凝素砂脉制剂联合用

药治疗CRE感染（有条件推荐，极低质量证据）.

•用药前通过药物敏感礴或联合药敏睇确认病原重对磷有素敏感或具有协同作用.

•高血钠,心.肾功能不全者不宜使用瞬有素.

相比于其他方案，接受磷霉素治疗可能减少CRKP感染患者病死

率。在4项观察性对照研究中（N=213）,比较磷霉素联合用药

和其他抗菌药物联合方案治疗CRKP感染的疗效，感染类型包括脓

毒症、菌血症、尿路感染和合并多种感染，主要联合用药为替加环

素、多黏菌素、碳青霉烯类。在每1000例接受磷霉素治疗的CRKP

感染患者中，相比对照组可能会减少114例病死（RR0.55,95%

CI0.28-1.10)0

9.CRGNB治疗中，是否需要做抗菌药物的血药浓度监测？

＜临床问题12.CRGNB治疗中，是否需要做抗菌药物的血药浓度监测?

•CRGNB感染患者在接受多黏的索类.氨基贿类、碳青曲源类等抗曲药物治疗时，建议在有条件的

情况下诳行血的浓度监测（TDM,弱推荐，低质量证据）.

•抗00药物TDM在CRGNB感染尤其是CRGNB危俄症感染的治疗中有重要的临床价值，建议有

条件的医院，在下列情况下应尽员开展抗菌药物TDM：

/治疗浓度与器性浓度接近或有m卷的抗的药物（如多拈菌崇类或飓精昔类）；

,器官功能如肾功能不全或亢进时，给药剂员难以调整的西物；

，难以达到有效血药浓度的感染如中抠神经系统感染，重症感染如血流感染及脓毒症.

2020年多个国家学会联合发布危重症患者抗微生物药物TDM的

立场文件，推荐进行氨基糖苗类药物，B内酰胺类包括碳青霉烯类

的TDM,不支持也不反对开展多黏菌素类药物TDM0氨基糖昔类

TDM可以优化革兰阴性菌引起危重症感染的用药方案，提高疗效,

降低肾毒性发生。

四、CRGNB医院感染的预防

1.CRE主动筛查是否有必要？血液肿瘤患者化疗、移植前，是否

有必要接受CRE筛查？

临床问题13.CRE主动筛查是否有必要？血液肿瘤患者化疗、移植前,

是否有必要接受CRE筛查？

推带・见

•对下列特定人群.推浮开JRCRE携带的主动耗fit（有条件推荐，低质贵证据）：

1）有CRE定超/呼染病史的患者

2）皆与CRE定值/感染患者居住于同一病宜的患者

3）预估入住ICU（包括新生JUCU）大于2天的患者

4）进行化疗的血液肿㈱患者.在实体舞官及许意/造血干细的移植前、粒细胞缺乏伴发热的患者

实皿议

•依据各匿行阴狗的自助#况（如CRE检出率、检出入鼾和科室分布.皤宣方式方法），确定需要开厦

主动箫强的特定人群

•血，J醺蛟低或者有亘嬲I周蠲变（如脓肿.澳痛）的患者，建议采集我便进行端Si

•可以使用选择性培养搀进行细菌培养，在有条件的医疗机构也可以使用热因检测

纳入3项国内的前后对照研究（N=2971）,评价接受造血干细胞

移植的血液肿瘤患者，接受化疗或免疫抑制治疗的血液系统疾病患

者进行CRE筛意的效果。相对于不主动筛杳,接受CRE主动筛查

的每1000例患者中可能会减少13例CRE感染（RR0.47,95%CI

0.29-0.77）,减少12例病死（RR0.32,95%CI0.16-0.64）。

2.对医院内CRGNB感染/携带者实施包含隔离的集束化管理措施

对CRGNB感染的预防是否有效？

.临床间即14.对医院内CRGNB感染/携带者实施包含隔离的集束化管理措施对

,CRGNB感染的预防是否有效？

•对医睨内CRGNBS（染或定植者,惟存使用包含单间或集中隔离措施的集束管理方案（强推荐.

低质员证据）.

•对CRGNBI®染/定植者,优选单人单间隔高.宜有单处的卫生间.

・当需要隔离的人数多或隔蹲单人间不修时,优先对有大小便失禁.使用侵入性设箭,或伤口持续有分

泌物的惠春进行单人单间隔离；将胞染或定植同一CRGNB菌种的其他患者集中隔网（cohomg

isolation）.

•推荐将护理人员茹汾组护理,护理CRGNB感染或定植患者的护理人员不宜参与其他患者的护理.

•对隔圈患者,推荐不留陪沪人员.

韩国一家医院的研究显示，积极采取接触预防和隔离措施，并加强

手卫生教育和主动监测，CRE感染或定植率明显降低。

3.肠道CRE去定植是否有效？血液肿瘤患者化疗、移植前，是否

有必要接受肠道CRE去定植？

临床问题15.肠道CRE去定植是否有效？血液肿瘤患者化疗、移植前，是否有

必要接受肠道CRE去定植？

•不支持或反对肠道CRE去定植（无推荐.低质贵证据）.

•现有的证据尚不足以推荐或反对肠ifiCRE去定植

•临床考虑肠道去定植时需做到一人一策，充分评估其可能的获益（发展为感染的可施性,如患者

是否处于严强免疫缺陷或免疫低下状态）和损害（扰乱《5道85群而带来附加损害等）

•目前尚跳乏待定有效的去定植方案

肠道CRE去定植的临床疗效存在争议。纳入2项RCT研究

（N=192）和1项观察性前后对照研究（N=221），评价肠道CRE

去定植的疗效。2项RCT研究显示去定植有效，相对于对照