多囊卵巢综合征的研究进展

多囊卵巢综合征的研究进展

多囊卵巢综合征（iu）是一种常见的疾病，导致没有卵p、怀孕和高雄激素血症。PCOS影响着世界范围内5%～10%的育龄期妇女,而其病理生理学尚不明确。PCOS的表型包括3个部分:无排卵、高雄激素血症和代谢综合征(主要表现为高胰岛素血症和胰岛素抵抗)。现主要综述PCOS无排卵的研究现状。目前认为,PCOS是卵巢病变,机制之一是卵巢原发性功能障碍:PCOS所含窦状卵泡是正常卵巢的2～3倍,卵泡发育到4～7mm时便停止发育。因此,Dewailly等推测,卵泡异常致PCOS的因素有:(1)过多的早期卵泡生长(excessiveearlyfolliclegrowth);(2)不发生优势卵泡的选择,即卵泡发育停滞(folliclearrest)。1卵石是多的1.1amh分次生长与发育从始基卵泡发展到窦状卵泡,再到最后的成熟、排卵,需要经历一个漫长的周期。正常卵泡的发育和成熟要经历4个阶段。第1阶段,即初始募集和自由生长阶段。始基卵泡发育到窦状卵泡历时9～11个月。干细胞因子和碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)刺激始基卵泡发育,而抗苗勒管激素(antiMüllerianhormone,AMH)抑制卵泡发育的开始。生长分化因子-9(GDF-9)参与了从始基卵泡到窦状卵泡的生长调控。第2阶段,即“调控生长期”,定位于前一卵巢周期的黄体期和本周期的早卵泡期,历时2～3周。在此阶段,第1次募集的窦状卵泡迅速生长,对FSH高度敏感,其中之一将被选择为优势卵泡而最终成熟。黄体期FSH选择性升高,可能是发生卵泡选择的一个潜在性刺激,而AMH可能阻止多个选择的发生。第3阶段即“分化”阶段。粒细胞(granulosacells,GC)开始分泌抑制素(inhibin,INH),INH是转化生长因子-β(TGF-β)家族中的一员,能选择性抑制垂体FSH的生成和释放。INH-B的血清水平在卵泡早期开始升高,此时卵巢的活性开始显现。当卵泡在FSH的作用下生长到6～7mm时,AMH的抑制作用将会降低,允许GC表达细胞色素P450芳香化酶而分泌E2。由于INH和E2对垂体的抑制作用,引起循环中FSH浓度渐进式下降。第4阶段,即“最终成熟期”,优势卵泡单独发育至成熟。如果没有妊娠,黄体衰退,INH-A和E2的负反馈作用下降,FSH开始升高,这时第2阶段可以重新开始。1.2amh对小鼠卵巢发育的作用PCO与正常卵巢相比其非成熟卵泡数为正常者的2～3倍。Webber等检查卵巢活组织发现,患有PCOS不孕妇女的早期发育卵泡数量是正常者的6倍。Maciel等发现,PCO各个阶段生长卵泡的数量均高于正常组,但是非生长的实际卵泡数量没有不同。因此,PCO生长卵泡增多不是原始卵泡募集增多。Durlinger等发现,被去除AMH的小鼠卵巢的始基卵泡与对照组相比过早耗尽,因此,提出始基卵泡的初始发育受到AMH的抑制。Durlinger等通过新生小鼠卵巢的体外培养证实了这一假说。由于AMH不是由静止的始基卵泡产生,而是由早期生长卵泡产生,可以推论AMH通过生长卵泡的旁分泌效应作用于邻近的始基卵泡。PCO内的AMH过多,加上过多的始基卵泡发育,因此,PCO的始基卵泡开始发育的机制可能发生了改变。有学者考虑到卵巢内雄激素对小卵泡生长的重要影响,认为卵巢内雄激素过多是卵泡过多的主要原因。尽管类固醇甾体在窦前卵泡发育的作用机制尚不清楚,但近来的研究强调了雄激素在早期卵泡发育中的作用。Strauss等指出,卵巢内高雄激素是卵泡过多的主要原因。雄激素能作用于雄激素受体,增加猴子窦前卵泡和小窦状卵泡的数量。Weil等指出,雄激素受体基因的表达在窦前卵泡和窦状卵泡的GC上更为显著,这与GC的增生和卵泡的发育呈正相关,与GC凋亡和卵泡闭锁成呈相关。与此相似,Hillier等发现,在未予雄激素的灵长类动物模型中,不成熟卵泡GC的雄激素受体的平均水平是排卵前卵泡GC的4.2倍。此外,有学者发现,睾丸激素能增进卵泡FSH受体的表达,表明雄激素通过强化FSH的作用,间接促进卵泡的发育和雄激素的生物合成。Vensola等也在灵长类动物的卵巢中发现雄激素能促进胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其受体的表达。PCOS卵泡异常的第一方面是早期可选择卵泡数量过多,这可能是卵巢内雄激素过高的结果。超声下2～4mm卵泡数量增多是PCOS的典型表现,这与血清雄激素水平密切相关。2follit卵泡停滞是指从数量过多的可选择卵泡中选择1个优势卵泡的过程受到损害。卵泡停滞是卵泡异常的第二个方面,可以用来解释PCO无排卵。2.1保乳前后fsh含量的测定在单排卵的生物中,选择的目的是允许单一的卵泡逐渐成熟直至排卵,而阻止其它卵泡生长。选择发生在青春期后,依赖每次月经前FSH的升高。不断循环的选择过程是一个非常快的现象,只需两周的时间,被选择卵泡发育成排卵前的囊状卵泡。正常的选择过程受到以下几方面的调控和影响。2.1.1fsh窗口正常的FSH变化在卵泡期先缓慢上升而后逐渐下降,排卵前与LH水平平行上升成峰值,但幅度不如LH峰,在月经开始前又渐上升。FSH窗口是指月经前后FSH的一次波动。月经前FSH浓度升高,使得一群可选择卵泡(2～5mm)免于凋亡。事实上,FSH是关于GC生存和增殖及优势卵泡选择的重要因素。在接下来的卵泡中期阶段,可选择卵泡释放高水平的INH-B,优势卵泡释放INH-A,抑制垂体FSH的释放。FSH窗口关闭,FSH相对不足,导致次级卵泡负性选择,发生卵泡闭锁。2.1.2igf对fsh发酵的调节越来越多的证据表明,优势卵泡的选择主要由逐渐增多的局部生长因子刺激卵泡脉管系统和FSH的反应性实现的。研究表明,IGF对FSH的卵泡选择有重要的辅助作用。其它的局部因子如生长激素(GH)、纤维原细胞生长因子-2和白细胞介素-1β发挥着同样的作用。实际上,所有这些因子在优势卵泡选择后,才发挥其重要的促进优势卵泡发育成熟的作用。2.1.3amh对fsh的影响当优势卵泡被选出,INH-B通过负反馈而起抑制作用,除此之外,局部的抑制剂在选择过程中也发挥作用,以阻止多个卵泡的发育,甚至有学者推测,一个卵泡能躲避这些抑制因素,是选择过程中的关键。AMH除了通过旁分泌发挥对原始卵泡征募的抑制效应外,仍可能是抑制FSH作用的因素之一。缺乏AMH的小鼠与对照小鼠相比,对FSH更加敏感,所以,AMH可能通过降低GC对FSH的敏感性来实现抑制作用。另有学者报道,在正常女性早期卵泡阶段AMH和FSH的血清水平呈负相关。在卵泡选择的过程中AMH和FSH二者间的平衡对芳香化酶活性的影响是至关重要的,未来被选择的卵泡获得对FSH敏感性的同时会降低AMH的表达,这使得芳香化酶躲过AMH的抑制作用,从而确保选择的卵泡分泌E2,因此推测,FSH在月经前升高其最终目的是抑制AMH。2.1.4正确处理引物对其他性能的影响选择过程中局部的调节因素尚不确定,其作用机制也不十分明确。由于这些因子是由GC分泌的,有学者认为,它通过卵泡的自分泌机制实现了以上的作用,同时,它们也许通过卵泡的影响产生刺激或抑制效应,这一设想尚未得到证实。但它可用来解释卵泡选择过程中卵泡空间位置的再安排。这些学者指出优势卵泡途经其它卵泡时,前者会通过FSH抑制因子对后者的生长发挥抑制作用。与此相反,后者局部微环境的一些因子会产生抑制作用导致自动闭锁现象,从而确保优势卵泡继续生长。2.2部分患者按月统计方法排流式卵泡停滞尚未得到明确一致的解释,PCOS患者并不都发生卵泡停滞,且部分患者会按月排卵。最近,通过以增加作用于卵泡的FSH数量为目的的药理学处理,使卵泡停滞状态很容易逆转,许多可选择卵泡继续生长,说明在PCOS中,一些不明因素使卵泡免于停滞和闭锁。2.2.1inh-b在pcos治疗fsh的表达情况尽管促性腺激素正常的无排卵患者,其FSH的生物活性和免疫活性在正常范围,但这些患者月经前缺乏FSH升高。数量增多的可选择卵泡能解释这一点,由于INH-B产生过多,通过负反馈效应抑制FSH释放。但是,在PCOS患者中尚未明确INH-B浓度升高。有学者报道,过血清FSH和INH-B水平不呈负相关。因此,缺乏月经前FSH升高可能是因无排卵或无黄体。2.2.2igf系统其研究尽管已经认识到胰岛素样生长因素系统与优势卵泡的生长高度相关,但尚无令人信服的证据来证实IGF系统的紊乱是卵泡停滞的主要原因这一假说。2.2.3amh对gc相关因素的作用几项实验和临床研究支持这样一种假说,即卵泡停滞是由于局部抑制FSH活性的因子过多。用hMG或FSH诱导PCOS患者排卵,所用的就是所谓的“缓慢的低剂量递加法”。有学者指出,这一方案考虑了卵巢对FSH的临时不应性。最近的剂量研究符合临床观察。Coffler等报道,E2对剂量逐渐升高的人重组FSH出现反应时,所需FSH的剂量在PCOS中较正常对照组要高。体外试验中,PCO窦状卵泡的GC产生正常或增多的E2,明显说明体内试验中GC功能异常并不是由于GC本身异常,而是体内GC周围环境发挥着抑制效应。AMH是由局部可选择卵泡分泌、抑制FSH效应尚不为人所知的因素。研究表明,PCOS妇女与正常妇女相比,血清和卵泡液中AMH浓度显著升高,而且指出,AMH浓度显逐升高与B超下2～5mm卵泡数量过多呈密切的正相关,与Laven等的发现一致。与此相反,有学者报道,患者组与对照组AMH和E2浓度呈负相关。因此,可以推测,AMH过多与FSH诱导的芳香化酶活性不足有关,这是PCOS卵泡停滞的特征。患者的卵泡数量没有增加,表明每个卵泡产生的AMH的量是正常的,因此,AMH的抑制作用不是源于卵泡内的这种物质过多,而是通过卵泡间的相互作用导致可选择卵泡微环境的AMH效能过高,或者由于PCOS患者循环中AMH浓度过高,有人指出是AMH的内分泌作用。虽然如此,有学者发现卵泡数量和AMH浓度呈明显正相关,提出2～5mm卵泡过多本身就导致了AMH过多。总之,AMH可以用来解释可选择卵泡的自动抑制效应,尤其解释对芳香化酶的抑制作用。除了FSH低于正常的PCOS,FSH对AMH的负效应不足可以使卵泡逃脱AMH的效能而表达芳香化酶。最近,Joard等发现,在正常和PCOS的妇女中,2～5mm卵泡数与6～9mm卵泡数呈负相关更支持这一假说,认为这种负效应反映了可选择卵泡对其自身进一步成熟的抑制机制,这种局部抑制效应的现象在发生PCOS时会被放大。2.2.4无排血药在gc-lh-gc治疗的必要性生理状况下,在卵泡末期GC形成LH受体,因此,LH调控着卵泡最后的发育,使GC产生的E2和P增加,抑制GC增殖。尽管LH浓度升高并不出现在所有的PCOS患者中,而且并不被看作是无排卵的先决条件,一些实验支持LH对GC过早作用这一说法。Willis等在存在LH环境下培养无排卵PCOS患者卵巢的GC,排卵的PCO的GC和对照组相比,无排卵PCOS的GC对LH的反应最早而分泌E2,而且在窦状卵泡的GC中,LH受体mRNA表达过多。这些结果表明,无排卵患者较早获得LH受体。一些学者推测,PCOS无排卵妇女的GC处于过早发育阶段,导致细胞增生停滞,卵泡生长停滞,无排卵。有学者报道,在PCOS中,LH和INH-B呈显著正相关,而不出现在对照组,说明在PCOS中LH过早地调控着GC的功能。2.2.5高雄激素应用于fsh患者一般在充分和稳定中处于不同的患者中,pcos所代表的错误选择,重有学者怀疑胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症影响GC的分化。Willis等首先通过体外试验表明,胰岛素能增加GC对LH的反应能力,指出PCOS无排卵妇女的胰岛素升高是卵泡闭锁的主要原因,在这种情况下,高胰岛素血症会导致FSH到LH的转变,而这一转变能影响卵泡发育直到排卵。此外,Coffler等控制胰岛素抵抗而不是高胰岛素血症。他们检测给予雄激素之前和过程中PCO的GC对人重组FSH的敏感性,发现在使用匹格列酮改善胰岛素的敏感性后,GC对胰岛素的反应性增加了。但是,高胰岛素血症和胰岛素抵抗只被看作是第二位的原因,对加重卵泡停滞不具有特异性。事实上,PCOS只是引起排卵稀发而不是无排卵,由于尚未可知的原因,优势卵泡有时能逃脱卵巢内抑制性因素的影响而生长直至排卵,然后形成黄体。