慢性肾小球肾炎一例

慢性肾小球肾炎一例

1案例11.1慢性肾功能肾这位44岁的女性患者于2001年10月26日首次确诊。患者缘于2001年1月无明显诱因出现全身酸痛、乏力,伴双侧膝关节疼痛,无红肿、活动障碍,于当地医院查尿蛋白2+,隐血3+,无浮肿、肉眼血尿,血压、肾功能正常,无皮疹、不规则发热、咳嗽、胸闷等症状,拟诊为“慢性肾小球肾炎”,给予强的松20mg/d及对症治疗,双膝关节疼痛好转,但尿检无改善,一周后停用激素,改服中药汤剂治疗3月余,乏力逐渐加重,其间多次查尿蛋白2+～3+,隐血3+。10月初来我院门诊查尿蛋白定量2.94g/d,沉渣红细胞335万/ml,多形型,血红蛋白100g/L,尿素氮5.4mmol/L,肌酐(SCr)130μmol/L,双肾体积107mm×103mm,结构清晰,遂收住院进一步诊治。病史中无面部蝶形红斑、脱发、口腔溃疡、光敏感。无咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、呼吸困难,无长期低热、盗汗、消瘦等症状。目前患者一般情况尚可,饮食睡眠一般,尿量1300ml/d,夜尿1次/晚,大便正常。近5年长期口服避孕药,个人史、家庭史无特殊。1.2皮肤、嘴唇相关病体温36.6℃,脉搏78次/min,呼吸19次/min,血压15.1/8.4kPa(113/63mmHg),发育正常,消瘦,轻度贫血貌,全身皮肤、粘膜未见异常,浅表淋巴结未触及。巩膜无黄染,结膜苍白。外耳道及鼻腔未见异常,副鼻窦区无压痛。口咽部未见异常,扁桃体不大。呼吸规则,两肺呼吸音清,未闻及干、湿性音。心率78次/min,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软,无压痛、反跳痛,肝、脾肋下未及。双下肢无浮肿,两侧胫前可触及数个皮下结节,黄豆大小,活动,无触痛。1.3抗体与脏器结构血常规:Hb101g/L,WBC5.3×109/L,N0.74,L0.16,血嗜酸细胞计数0.1×106/L,P1t251×109/L,网织红细胞0.018。尿检:24h尿蛋白4.29g,尿红细胞585万/ml,多形型,NAG酶31.3U/g.cr,C3正常,α2-M5.44mg/L,尿渗透压413Osmmol/kg·H2O,尿视黄醇结合蛋白0.1mg/L,尿酸化试验正常,肌酐清除率(Ccr)33ml/min。血清学检查:白蛋白36.4g/L,球蛋白34.7g/L,肝功能、空腹餐后血糖正常,尿素氮5.6mmol/L,肌酐151μmol/L,尿酸351μmol/L,胆固醇6.32mmol/L,三酰甘油1.83mmol/L,电解质、钙磷在正常范围。免疫学检查:抗核抗体、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体、ENA多肽谱、抗心肌磷酯抗体、抗GBM抗体均阴性,核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(P-ANCA)阳性(荧光法,滴度1∶640),髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性496.34RU/ml,蛋白酶3(PR3)-ANCA阴性,抗内皮细胞抗体阴性,血沉104mm/h,类风湿因子(RF)阴性,补体C30.89g/L,C40.24g/L,C反应蛋白11.1mg/L(正常值<10mg/L)。乙型肝炎病毒表面抗原阴性,抗结核抗体阴性,血、痰TB-DNA阴性,PPD试验阴性。血气分析:PaO271mmHg,PaCO234.6mmHg,BE-0.8mmol/L,吸氧(3L/min)后,PO279mmHg。X线检查:胸片见两肺纹理明显增多、模糊、紊乱,并见广泛小斑点、粟粒状影,分布略欠均匀;肺门及纵隔影未见明显占位改变;肋膈角清晰锐利;心影无异常。副鼻窦柯华位片示两侧副鼻窦未见明显异常X线征象。胸部CT:两肺见弥漫性、粟粒状小结节高密度影,密度欠均匀,边缘欠清晰,以中、上肺为主;主动脉弓旁、气管前及腔静脉后见多个肿大的淋巴结;心影不大,胸膜未见增厚,无胸水征(图1)。心电图:窦性心律,ST-T段改变。B超:肝胆脾胰未见异常,双肾体积左侧107mm×48mm×57mm;右侧103mm×52mm×52mm,结构清晰。眼底检查:视乳头边界清楚,网膜无渗出、出血、水肿,黄斑中心亮点可见,A∶V比例正常范围,未见交叉压迹。鼻咽镜下鼻咽部粘膜光滑,双侧咽隐窝对称,未见明显新生物及分泌物。患者入院后第三天行经皮肾活检术,光镜下一条皮质,26个肾小球,1个球性硬化,2个节段硬化,见1个细胞性、7个纤维细胞性新月体。肾小球细胞数110～120个/球,系膜细胞、基质增生,系膜区增宽,袢开放欠佳,数处袢坏死,浸润细胞1～3个/球,数处球囊粘连,囊壁增厚、分层明显,较多囊壁断裂,有的与外周界限不清,囊外纤维化。PASM-Masson染色:阴性。小管间质病变中度,较多小管上皮浊肿,灶性小管基膜增厚、萎缩,管腔中见蛋白管型、红细胞管型及白细胞。间质区域增宽,弥漫浸润细胞,以单个核为主,见浆细胞。小动脉弹力层增厚、分层,一处透明变性,小动脉周围较多炎细胞浸润。免疫荧光见IgM+弥漫分布;C1q+,1/6肾小球阳性,呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢。根据以上检查结果,初步诊断为:(1)ANCA阳性小血管炎:韦格纳肉芽肿?微型多血管炎?(2)肺部粟粒样病变:粟粒性肺结核?韦格纳肉芽肿肺部病变?2诊断和治疗2.1anca阳性小血管炎的诊断与鉴别诊断根据病史,该患者的临床特点可归纳为:①中年女性,临床表现为多系统损害;②起病前无明确诱因;③肾脏病史仅8个月,表现为大量镜下血尿、蛋白尿伴轻度肾功能不全,血压不高;④肾活检为节段坏死性肾小球肾炎伴有新月体形成,免疫荧光检查为寡免疫复合物沉积;⑤P-ANCA、MPO-ANCA阳性;⑥肺部病变表现为两肺弥漫性粟粒结节样病变,伴低氧血症;⑦胫前多个皮下结节;⑧无面部红斑、光敏感、口腔溃疡等症状;⑨抗核抗体、抗dsDNA抗体、RF均阴性。因此可以排除系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等继发性肾脏病,初步诊断为ANCA阳性小血管炎。ANCA阳性的小血管炎主要有韦格纳肉芽肿(Wegenergranulomatosis,WG)和微型多血管炎(MPA)。如何区分两者,首先可以从ANCA类型上判断,P-ANCA和MPO-ANCA阳性多见于MPA,可达40%～45%,而WG以胞浆型ANCA(C-ANCA)和PR3-ANCA为主,阳性率达60%～75%,也有15%～25%为P-ANCA或MPO-ANCA阳性,因此单纯根据ANCA的类型不能有效鉴别MPA和WG;其次,两者均为系统性小血管炎,都可以累及肺部,为进一步明确肺部病变的性质,我们经纤维支气管镜行肺组织活检(Transbronchiallungbiopsy,TBLB),见到肺组织内巨细胞反应和小肉芽肿形成,未见到干酪样坏死,抗酸染色阴性;同时对右胫前皮下结节也进行活检,见到多个肉芽肿样改变,由大量的类上皮细胞、多形核细胞构成,周围纤维母细胞、小血管增生,抗酸染色亦阴性。肺部和皮肤组织学检查均为肉芽肿样病变,高度提示WG,但患者肺部病变表现为粟粒性结节性改变,不同于一般WG的肺部损害,因此韦格纳肉芽肿的诊断尚难以确立。2.2肺组织活检检查本例患者除肾脏损害外,肺部病变突出,表现为两肺粟粒性结节样病变,当时临床考虑两种可能性:①一种是肺部本身疾病所致,如粟粒性肺结核、血行转移性肿瘤、弥漫性泛细支气管炎、尘肺、过敏性肺泡炎等疾病,但患者临床上无肿瘤、过敏及粉尘接触史,肺组织活检提示肉芽肿样改变,可以排除前面几种疾病,但粟粒性肺结核可以表现为两肺弥漫性病变,并出现肉芽肿改变。虽然患者临床上无长期低热、咳嗽、咳痰、盗汗、乏力、消瘦等症状。有关结核的实验室检查(血、痰TB-DNA、PPD试验,抗结核抗体等)也阴性,组织活检亦未见到干酪样坏死,抗酸染色也阴性,但两肺弥漫性粟粒性肉芽肿样病变,不能排除粟粒性肺结核的可能;②系统性疾病也可以累及肺部,系统性小血管炎50%以上可出现肺部病变,尤其是肺部肉芽肿样病变,要考虑WG,但WG肺部病变多表现为局灶性、浸润性病变,该患者为粟粒性结节性病变,亦不能轻易诊断为WG。2.3免疫抑制治疗由于肺部病变难以排除粟粒性肺结核,而血管炎造成的肾脏损害并非严重的进行性病变,因此最初没有贸然采取针对血管炎的治疗措施,而是先给予诊断性抗痨治疗(异烟肼、利福平、左氧氟沙星、吡嗪酰胺),并密切观察病情变化。四联抗痨治疗2周后第二次入院,复查胸部CT仍示“两肺弥漫性、粟粒状小结节影”(图2),血气PaO2升至84.5mmHg(未吸氧),尿检及肾功能无明显改变,P-ANCA、MPO-ANCA仍阳性(附表)。再次肾活检提示新月体、血管袢坏死等活动性病变无明显加重,肾小球硬化、间质纤维化、小管萎缩等慢性化病变也无进展。因此在继续抗痨的基础上,采用甲基强的松龙(0.5g/d)连续静滴3天后,口服霉酚酸酯(1.0g,2/d)及强的松(30mg/d)治疗。患者经大剂量激素冲击治疗后,无感染扩散征象,一周后SCr降至115μmol/L,复查肺部CT,两肺粟粒样结节病灶无明显吸收,亦未见扩散,继续上述免疫抑制治疗,抗痨药改为异烟肼与利福平二联治疗。患者服用免疫抑制剂治疗1月后双下肢皮下结节明显减少,仅右侧胫前可触及一个皮下结节。复查胸部CT示两肺弥漫性粟粒性结节病灶完全吸收(图3),P-ANCA、MPO-ANCA滴度明显下降,尿检也显著改善,肾功能稳定(附表)。第三次重复肾活检见肾小球活动性病变明显减少,间质小管有一处“上皮样”细胞聚集,周围见单个核细胞浸润,呈“肉芽肿”样改变。故此明确诊断为Wegener肉芽肿,肺部病灶为WG所致。患者服用免疫抑制剂3个月后门诊随访,病情稳定,胸部CT未见异常,ANCA滴度继续下降,说明患者诊断明确,治疗得当。3wg的预后及病理表现WG是一种少见疾病,病理上表现为坏死性肉芽肿或血管炎性改变,常累及多个脏器,典型的WG病变包括上呼吸道,肺和肾脏病变,对于不典型患者,常常延误诊断,导致患者在治疗时已进入疾病晚期。未经治疗的WG预后差,可迅速进展为肾功能不全或肺出血,引起终末期肾衰或者死亡。本例WG患者临床上存在肾脏、肺部和皮肤病变,肾脏表现为节段坏死性肾小球肾炎,肺部和皮肤病变均表现为肉芽肿样病变,但肺部影像学表现为弥漫粟粒性结节,ANCA类型为P-ANCA和MPO-ANCA阳性,与文献报道典型的WG患者多数为C-ANCA/PR3-ANCA阳性不同,因而未能在早期诊断为WG。那么对不典型的WG,如何早期诊断呢?3.1wg肺部病WG是系统性疾病,通常累及多个脏器,肺部发生率要达45%～70%,临床上表现为咳嗽,咯血,胸膜炎等症状,34%患者有影像学改变。本例患者未能早期诊断WG主要由于肺部病变影像学上的特殊表现,为两肺弥漫性粟粒性结节样病变,以中、上肺为主,大小一致,同时伴有纵隔淋巴结肿大。典型的WG肺部病变表现为两肺多发性病变,以下肺为主,病灶呈结节性、局限性浸润,多有空洞形成,肺门及纵隔淋巴结肿大罕见,也有报道肺部可出现弥漫性粟粒样病变,但临床上少见。本例患者肺部影像学改变较特殊,尽管组织学上表现为肉芽肿样病变,但不能完全肯定肺部病变为WG所致,同时多次请院内专家会诊,认为患者临床上虽然没有全身中毒(发热,乏力,消瘦等)及肺部症状(咳嗽、咳痰、呼吸困难等),实验室检查也不支持结核诊断,但是肺部粟粒性结节样病变伴肉芽肿形成,不能完全除外粟粒性肺结核的可能。因此早期未诊断WG,先采用抗痨治疗,以后在随访过程中才排除粟粒性肺结核,确诊为WG。本例WG肺部病变表现为粟粒性结节性病变,临床上实属少见。尤其是肺部弥漫性粟粒性结节样病变,很容易想到常见疾病,如粟粒性肺结核,而忽视少见病。因此我们要重视WG肺部病变的多样性,对不典型病变要密切联系临床,从多个角度综合分析,不能凭一张胸片或CT片就轻易诊断。3.2肺活检阳性率受检查方法影响病理活检对诊断WG至关重要。除了临床上要有相应的症状、体征外,组织学上必须见到非炎性坏死性肉芽肿样病变或血管炎才能确诊,但组织活检的阳性率并不高。上呼吸道活检简单易行,但阳性率仅68.8%,并且上呼吸道症状往往容易被患者和医生忽视,取材易受局部炎症、深度的影响,很少同时见到坏死性肉芽肿和血管炎,有时仅表现为非特异性炎症,因此活检阴性不能轻易排除WG。肺组织活检阳性率受检查方法影响较大。Hoffman等报道82例WG患者开胸肺活检,89%患者可以见到血管炎或坏死病灶,90%可见到肉芽肿和坏死性病灶,而支气管粘膜活检阳性率低,仅7%见到血管炎和肉芽肿样病变。由于开胸活检损伤大,患者不易接受。TBLB不同于支气管粘膜活检,对组织损伤性较小,尤其适用于肺部弥漫性病变,对于粟粒性肺结核和血行转移性肿瘤,阳性率可达100%。本例患者采