黄疸诊疗规范2022版

黄疸诊疗规范黄疸(jaundice)是指由于血浆胆红素浓度增高(>34.l|unol/L或>2mg/dl)沉积于组织中，引起巩膜、皮肤、黏膜及其他组织和体液发生黄染的现象。当胆红素超过正常值但<34p.mol/L时无肉眼黄疸，称隐性或亚临床黄疸。黄疸可能是肝脏疾病最先出现或唯一的体征，对黄疸的评估至关重要。（-）胆红素代谢胆红素的来源胆红素是由血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶和色氨酸毗咯酶中的血红素降解而形成。每日产生的胆红素（成人中是250~400mg）中有80%来源于血红蛋白，剩余20%来源于其他血红素蛋白及快速更新的小部分游离血红素。运输和排泄开始形成的胆红素为游离胆红素，因未经肝细胞摄取、未与葡糖醛酸结合，称非结合胆红素。非结合胆红素在生理性pH时极难溶于水，因为内部的氢键连接所有极性基团，使胆红素分子形成了一种弯曲的“屋脊瓦状”结构，这种胆红素与所有已知的胆红素毒性效应有关。因此,胆红素内部的氢键对其毒性的产生及防止其被清除至关重要。非结合胆红素通过血液循环运输至肝后,经尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-glucosyltransferase,UGT）的催化作用和葡糖醛酸酶结合，形成结合胆红素（又称直接胆红素），葡糖醛酸胆红素是水溶性的，很容易通过胆汁排泄。胆红素主要以双葡糖醛酸胆红素的形式从正常人体胆汁中排出。胆红素通过结合白蛋白和少量高密度脂蛋白转运至肝细胞血窦面，胆红素在此处与白蛋白分离并进入肝细胞,胆红素与白蛋白的结合通常可逆。然而,长时间存在结合型高胆红素血症时（如胆道梗阻时）可发生不可逆性结合。与白蛋白不可逆性结合的胆红素（&胆红素）不能被肝脏或肾脏清除,并且由于白蛋白的半衰期较长，这部分胆红素可长期存在于血浆中。这可能导致内镜方法或手术缓解胆道梗阻后高胆红素血症仍长期存在。若明显存在结合型高胆红素血症但尿液中没有胆红素排出，则可推断存在&胆红素，而通过对血清的高效液相色谱分析，则可识别5-胆红素的存在。肝脏对胆红素的处理①肝细胞通过易化转运机制及扩散作用实现对非结合胆红素的摄取;②主要与谷胱甘肽-5-转移酶族的各种胞液蛋白进行细胞内结合;③通过一种由UGT1基因复合体编码的特异性UDP-葡萄糖醛酸基转移酶同工型1A1(UGT1A1),把非结合胆红素转化为胆红素单/双葡糖醛酸酯(BMG/BDG):④由小管膜三磷酸腺昔(ATP)依赖性运载蛋白即多元耐药相关蛋白2(MRP2)或小管多元特异性有机阴离子运载蛋白(cMOAT)把胆红素单/双葡萄糖醛酸酯转移到胆汁。胆红素的肝后处理结合胆红素进入肠腔后,经肠道细菌脱氢作用还原为尿胆原，大部分(68~473^01)随粪便排出,称为粪胆原。小部分(10%-20%)经回肠下段或结肠重吸收，通过门静脉血回到肝脏，转变为胆红素或未经转变再随胆汁排入肠内,这一过程为胆红素的“肠肝循环”o从肠道重吸收的尿胆原，有很少部分(每日不超过8pnol)进入体循环,经肾排出。(-)黄疸的分类病因发病学分类分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸。临床上以前三类为常见,特别是肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸。按胆红素的性质分类根据胆红素代谢过程中主要环节的障碍，可分为：以非结合胆红素升高为主的黄疸:血清总胆红素升高,其中非结合胆红素占80%以上。原因为胆红素生成过量、肝脏摄取胆红素受损或胆红素结合异常。以结合胆红素增高为主的黄疸:血浆中非结合胆红素与结合胆红素均升高,结合胆红素在总胆红素中所占比例大于30%。原因为肝细胞疾病、胆小管排泄受损和胆道梗阻。不少黄疸的发生机制涉及多种因素，可能有胆红素的摄取、结合和排泄障碍分别或同时存在，应结合临床，认真分析。一、溶血性黄疸【病因与发病机制】大量红细胞的破坏,形成大量的非结合胆红素,超过肝细胞的摄取、结合及排泄能力，另外，由于溶血造成的贫血、缺氧和红细胞破坏产物的毒性作用，削弱了肝细胞对胆红素的代谢能力，使非结合胆红素在血中潴留，超过正常的水平而出现黄疸。【临床特征】可有与溶血相关的病史,如输血、特殊药物、感染及溶血家族史等。急性溶血或溶血危象时起病急,溶血反应剧烈，如寒战、高热、呕吐、腰背酸痛、全身不适等，慢性溶血症状轻微，但可有面色苍白。巩膜见轻度黄疸,呈浅柠檬色。皮肤无瘙痒。可有肝脾大,特别是慢性溶血者。有骨髓增生活跃表现，如周围血出现网织红细胞增多、出现有核红细胞、骨髓红细胞系增生活跃。血清总胆红素增高,除溶血危象外，血清胆红素一般不超过SSjxmol/LCSmg/dl),其中以非结合胆红素升高为主，占80%以上。&尿中尿胆原增加而无胆红素，急性发作时可有血红蛋白尿，呈酱油色。慢性溶血者尿内含铁血黄素增加。9.其他检查遗传性球形红细胞增多时红细胞脆性增加，地中海贫血时脆性降低，自身免疫性溶血时Coombs试验阳性。二、肝细胞性黄疸【病因与发病机制】由于肝细胞广泛病损，对胆红素摄取、结合和排泄功能发生障碍，以致有相当量的非结合胆红素潴留于血中，同时因肝细胞损害和肝小叶结构破坏，致使结合胆红素不能正常地排入细小胆管而反流入血，结果发生黄疸。【临床特征】肝病本身表现，如急性肝炎者，可有发热、乏力、食欲减退、肝区痛等表现;慢性肝病者，可有肝掌、蜘蛛痣、脾大或腹水等。2-皮肤和巩膜呈浅黄至金黄色，皮肤偶有瘙痒。血清总胆红素升高，一般<170|jLmol/L,其中以结合胆红素升高为主(>35%)0尿中胆红素阳性,尿胆原常增加，但在疾病高峰时，因肝内淤胆致尿胆原减少或缺如，同样粪中尿胆原含量可正常、减少或缺如。肝功能试验,根据不同肝病可出现下列某些试验异常:①转氨酶升高;②凝血酶原时间异常，提示肝细胞损害严重；③严重肝病时，也可出现胆固醇、胆固醇酯、胆碱酯酶活力下降等;④伴有肝内淤胆时，碱性磷酸酶可升高；⑤血清白蛋白下降。免疫学检查，如血中肝炎病毒标记物阳性支持病毒性肝炎的诊断,线粒体抗体阳性常支持原发性胆汁性肝硬化的诊断,血清甲胎蛋白对原发性肝细胞癌诊断有参考价值。肝活体组织检查对弥漫性肝病的诊断有重要价值，除光镜检查外还可行电镜、免疫组化、原位杂交、免疫荧光等检查,有利于肝病的诊断。&B超、CT等对肝病的诊断有帮助。三、胆汁淤积性黄疸【病因与发病机制】胆汁淤积可分为肝内性或肝外性。肝外胆汁淤积即原来所称梗阻性黄疸，可由于胆总管结石、狭窄、炎症水肿、肿瘤及蛔虫等阻塞胆总管。肝内胆汁淤积主要见于毛细胆管型病毒性肝炎、药物性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、妊娠期复发性黄疸等。【临床特征】肝外梗阻者,常见的胆石症、胆管炎常有发热、腹痛、呕吐等症状。胰头癌及壶腹周围癌常缺乏特征性临床表现，但可有乏力、食欲减退、消瘦等症状，黄疸常进行性加重。肤色暗黄、黄绿或绿褐色，甚至黑色，胆红素浓度逐渐升高，一般＞170jimol/L(30mg/dl),其中以结合胆红素升高为主。皮肤瘙痒显著，常出现在黄疸之前，具体机制不清，可能与血中胆盐刺激皮肤神经末梢有关。尿胆红素阳性，尿胆原减少或消失，部分不完全梗阻者需结合其他临床表现而考虑。粪中尿胆原减少或缺如，粪便呈浅灰色或陶土色。如梗阻为壶腹部周围癌引起，可因出血使粪便呈黑色或隐血阳性。肝功能试验，最明显的为碱性磷酸酶、*谷氨酰转肽酶升高。血清总胆固醇可升高，脂蛋白-X可阳性，长时期梗阻可使血清转氨酶升高及白蛋白下降，如维生素K缺乏可使凝血酶原时间延长，此时如注射维生素K可使凝血酶原时间纠正。其他检查，如B超、CT、经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、经皮肝穿刺胆道造影(PTC)、胆道造影均有助于梗阻性黄疸的诊断，癌胚抗原(CEA)、CA19-9、a「抗胰蛋白酶也有所帮助。四、先天性非溶血性黄疸先天性非溶血性黄疸系指由于先天性酶缺陷所致肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄障碍，临床上少见，大多发病于小儿和青年期，有家族史,除极少数外，多数健康状况良好(扩展阅读15-3-2-1)。(-)以非结合胆红素升高为主日尔贝综合征(Gilbertsyndrome)是最常见的遗传性高胆红素血症，由于UGT1A1基因外显子1上游启动子TATAA序列出现重复片段，致使UGT活性下降而导致非结合胆红素在肝细胞内酯化过程障碍。可因饥饿、感染、发热、妊娠、手术而诱发或加重，血清非结合胆红素升高，应用苯巴比妥有效，或不需特别处理，预后良好。克纳综合征(Crigler-Najjarsyndrome)葡糖醛酸转移酶减少或缺失。分I和II型，I型系UGT1A1基因1~5外显子发生多处替换、缺失或插入突变;而II型仅是在任一外显子的点突变,UGT的结构变异相对较轻，故n型病情明显好于I型。I型常在出生后不久(6~18个月)即死于胆红素脑病(又称核黄疸)，肝移植是I型患者首选的治疗方法；II型可在出生后即岀现黄疸，也可在随后20-30年中反复发生。禁食、感染、酸血症、代谢紊乱等可诱发或加重，胆红素升高明显时可有胆红素脑病发生。II型患者对苯巴比妥治疗有反应，预后较佳。(-)以结合胆红素升高为主杜宾-约翰逊综合征(Dubin-Johnsonsyndrome)有明显家族背景，可能为常染色体隐性遗传，是由于毛细胆管面肝细胞膜上MRP2蛋白基因变异所致。非结合胆红素仍可经有机阴离子转运多肽(OATP)介导进人肝细胞，并可在酯化过程中与葡糖醛酸结合而被运输,但由于其在毛细胆管面肝细胞膜上的排泄障碍而诱发黄疸。临床以结合胆红素升高为主;肝外观呈绿黑色(黑色肝)，特别在腹腔镜及手术时观察甚为清楚;肝活检组织检查见肝细胞内有弥漫性的棕褐色色素颗粒,多在肝小叶中央区的溶酶体内，其性质和来源不明，最为可能的是黑色素或肾上腺代谢物多聚体。有些患者除肝细胞内有色素外,尿液及脾内也曾出现有类似色素的存在。同样本病不需特别治疗，预后良好。罗托综合征(Rotorsyndrome)为慢性家族性高结合胆红素血症，也是常染色体隐性遗传。主要缺陷发生在肝脏对胆红素及相关趋胆有机阴离子的摄取或储存方面,检测尿中排出的粪吓咻有助于与杜宾-约翰逊综合征鉴别。肝活检正常，无色素沉积。良性复发性肝内胆汁淤积(benignrecurrentintrahepaticcholestasis,BRIC)本病为家族性常染色体隐性遗传病。其特点为反复发作的瘙痒和黄疸。首次起病可发生在任何年龄,但多在20岁前发病。感染、抗生素及非笛体类药物的应用等均可诱发此病。病程可持续数周至数月。该病的肝脏病理主要表现为胆汁淤积，肝脏组织结构一般正常，一般不会进展为肝硬化。此病系家族性肝内胆汁淤积基因1(FC7)突变所致。进行性家族性肝内胆汁淤积(progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC)此名称用于三种表型相关的综合征。婴儿期为胆汁淤积,儿童期为末期肝病。与杜宾-约翰逊综合征的选择性胆红素转运缺陷不同,这些综合征的高胆红素血症是由广泛性胆汁分泌障碍引起的。五、黄疸的鉴别诊断(-)与假性黄疸鉴别假性黄疸见于过量进食含胡萝卜素食物或服用某些药物如米帕林、新霉素等，可引起皮肤发黄而巩膜正常。老年人球结膜有微黄色脂肪蓄积,巩膜黄染不均匀，此时皮肤不黄染。所有假性黄疸者，血清胆红素浓度均正常。(-)病理性黄疸的鉴别诊断方法黄疸的鉴别诊断应结合病史、症状、体征、实验室及其他辅助检查结果，进行综合分析和判断(表15-3-2-1)，才能得到正确的诊断。表15-3-2-1黄疸的鉴别诊断鉴别点溶血性黄疸肝细胞性黄疸梗阻性黄疸结石癌肿年龄儿童、青年多见30岁前急性肝炎多见,30岁后肝硬化多见中年多见中老年多见性别无差别无明显差别女性多见，尤其肥胖者男性多见病史特点家族史、类似发作史，急性发病有溶血因素可查肝炎接触史、输血史、损肝药物史、酗酒史可有类似发作史（腹痛和/或黄疸）短期内消瘦，体力减退黄疽情况急性溶血或危象时可有深度黄疸,慢性少量溶血不一定都有黄疸轻重不一,急性肝炎时多短暂黄疸急起,多在腹痛后出现，历时较短暂，可波动黄疸缓起，呈进行性加深瘙痒无多无，或淤胆时有可有常有腹痛急性大量溶血时有，可累及腰部肝区隐痛为主较剧，常呈绞痛持续性隐痛多见消化道症状无明显多无早期不明显肝脏情况可稍大，软,无压痛肝大，急性肝炎时质软，明显压痛；慢性时质硬，压痛不明显多不肿大可肿大，压痛不明显脾脏情况肿大急性时短暂肿大,肝硬化时明显肿大不肿大一般不肿大周围血象贫血征，网织红细胞增多急性肝炎可有白细胞偏低，肝硬化后期可有贫血、白细胞下降和血小板减少白细胞增加贫血征，白细胞可增加血清总胆红素一般V85pjnol/L不定，一般<170p,mol/L可>170p,mol/L多〉170|jimol/L结合胆红素<35%>35%>35%>35%尿色及尿中胆红素尿色正常,尿中无胆红素尿色加深，尿中胆红素阳性尿色深，胆红素呈波动性尿色深，尿中胆红素阳性粪色及粪中尿胆原粪色深，粪中尿胆原增加粪色正常,粪中尿胆原多无改变减少，粪色变浅，呈波动性进行性减少,粪呈陶土色血清碱性磷酸酶正常多正常明显上升，呈波动性明显上升，呈进行性血清转氨酶正常多明显上升正常，可轻度上升可中度上升凝血酶原时间正常延长,维生素K不能纠正可延长，维生素K能纠正晚期延长，不能用维生素K纠正肾上腺皮质激素试验无诊断价值急性肝炎的黄疸可明显下降黄疸下降不明显黄疸下降不明显特殊诊断技术血液学检查（血涂片、骨髓片及溶血试验）肝功能试验（血清酶学），必要时肝活检B超、CT、ERCPB超、CT、ERCP病史从病史中可获得患者高胆红素血症病因的很多线索，病史采集应包括如下信息：医用药物、草药、膳食补充剂和其他如保健品等的使用史;饮酒史;肝炎危险因素(如旅游,可能的胃肠外暴露)；腹部手术(包括胆囊手术)史;遗传性疾病史,包括肝病和溶血性疾病;HIV感染状态；有毒物质暴露史及伴随症状。症状与体征发热、很快出现黄疸、右上腹痛、肝大并有触痛提示为急性病。寒战和高热可能是胆管炎或细菌感染，而低热和类似流感的症状通常提示为病毒性肝炎。疼痛放射到背部提示胆道或胰腺疾病;瘙痒，黄疸持续3~4周可能来自各种原因所致的梗阻性黄疸。恶病质、消瘦、肝掌、黄疣、男乳女性化及蜘蛛痣提示为慢性肝病。肝缩小、触及结节并伴有脾大则为肝硬化,而肿块或淋巴结肿大可能为恶性肿瘤。肝大可提示为脂肪肝、淤血、恶性肿瘤或其他浸润性疾病。腹水可出现于肝硬化、恶性肿瘤和较重的急性肝炎时。触诊胆囊肿大常为恶性胆道梗阻。扑翼样震颤和精神症状则为肝病晚期。实验室检查实验室检查可确定病史及体检中存在的疑点。非结合型高胆红素血症：网织红细胞数、乳酸脱氢酶(LDH)、结合珠蛋白量及外周血涂片检查能提供溶血依据。如果确定是溶血，要进行免疫功能检查、维生素Bi2缺乏、铅中毒、地中海贫血、铁粒幼红细胞贫血的实验检查。如果不是溶血,大多数单纯的非结合型高胆红素血症最后可能被诊断为Gilbert综合征。结合型高胆红素血症:最初检查首先要将胆汁淤积原因与肝细胞原因区别开来，包括测定转氨酶、碱性磷酸酶、总蛋白及白蛋白。如果碱性磷酸酶正常，那么不大可能是胆汁淤积性。虽然谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)不是肝病的特异酶，但是大于300IU/ml在非肝胆病中是不常见的。急性黄疸型肝炎时,ALT,AST明显增高，其他原因肝病时,ALT、AST也可升高。AST>ALT为乙醇损害。胆汁淤积性黄疸时，二酶多数正常,少数病例可有升高,但幅度较低。在重症肝炎时,转氨酶可升高，但往往随着黄疸的加深，二酶活力反而下降，甚至正常,这就是所谓的“胆酶分离”现象，预后险恶。亮氨酸转氨肽酶、5-核昔酸酶或丫-谷氨酰转肽酶有助于区别碱性磷酸酶升高是由肝脏疾病引起还是骨源性的。血清学检查可确定特征性肝脏疾病，例如抗线粒体抗体阳性多为原发性胆汁性肝硬化，肝炎血清标志物阳性多为病毒性肝炎,％-抗胰蛋白酶、铁及血浆铜蓝蛋白的测定结果可以判定是否为遗传性肝病，甲胎蛋白过高多为恶性肿瘤，血沉、免疫球蛋白、抗核抗体和平滑肌抗体的测定结果可以判定是否为自身免疫性肝病。低蛋白血症时球蛋白升高支持肝硬化诊断。胆汁淤积常伴有高胆固醇血症。辅助检查超声检查:是发现胆道梗阻的首选检查方法,它的准确率为77%~94%。急性梗阻时要经过4小时至4天时间才能发现胆道扩张。部分或间断梗阻可能不引起扩张。由于超声很难看到胆管末端，所以不能准确地确定梗阻部位，而且20%-40%的胆总管结石患者胆道直径正常。CT：超声检查不能明确诊断时，可以进行CT检查,CT能够较好地判断是肝内还是肝外团块性损害。在超声和CT引导下可对团块病变进行细针穿刺吸引。CT也可了解胰腺及其周围情况。MRI：取代了大部分诊断性的ERCP,能清楚地显示胆道系统，是一有用的非创伤性检查。ERCP和PTC：肝穿刺胆管造影适用于有胆管扩张和怀疑