神药还是安慰剂细数神经节苷脂的前世今生

「神药」还是「安慰剂」？细数神经节苷脂的前世今生作为神经内外科惯用的临床辅助用药之一，单唾液酸四己糖神经节苷脂（英文名简称GM1）能够说犹如神普通的存在。不仅是由于其在临床上使用范畴之广（神经内科、神经外科、外科、骨科、心血管科、老干部科、儿科、急诊科等全覆盖），更是由于这个价格不菲的「神药」在屡屡被责令修改阐明书、增加警示语的同时，却总是能登上国内畅销药品排行榜首。这终究是个什么药？为什么会如此之「神」？让我们来细数一下GM1的前世今生：使用量惊人，却屡屡上「黑名单」GM1的重要成分为猪脑中提取制得的一种鞘糖脂。是中枢神经系统细胞中存在的众多神经节苷脂的一种。GM1在中国最初使用来自进口，由巴西TrbPharmaIndQuimicaEFarmaceuticaLtda.生产，商品名为「重塑杰」。但世界范畴内，该产品仅在中国、巴西和阿根廷上市，而中国的销量占该产品在全球销量的99%。因此，即使GM1本身只是一种临床辅助用药，但几乎每年销售排行榜前三。在年国内等级医院生物制品销售额排行中甚至名列第一，销售额突破百亿元，占生物制品药品整体销售额的十分之一！但是，事实上却是，这个药没有国家统一的质量原则、各厂家产品的含量测定和有关物质检查原则也不一致。在年版及年版的《中国药典》中，GM1注射剂都未被收录，亦没有在年新版国家医保目录中收录。并且，从年开始，GM1屡屡出现在CFDA的「黑名单」上。年11月，CFDA规定国内国外全部GM1生产公司修改产品阐明书，增加皮肤损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害及精神障碍、胃肠系统损害、心血管系统损害等不良反映。并增加警示语，提示其存在严重不良反映风险。年10月，由阿根廷TRBPharmaS.A.生产进口的GM1再次被CFDA因产品存在质量安全风险而通报，并暂停销售使用。由于疗效、安全性的不拟定以及单价较高，GM1还被多省市纳入「辅助与重点监控用药目录」，被监控次数高达14次。用药指征终究有哪些？GM1同意适应证仅为中枢神经系统损伤、帕金森这两类疾病，但由于用于中枢神经系统损伤的描述比较笼统，造成临床使用范畴较广。不仅如此，查阅国内外文献会发现，文献中涉及临床治疗的疾病远远超出了药品阐明书规定的适应证范畴，涉及：新生儿缺氧缺血性脑病、突发性耳聋、糖尿病周边神经病变、头昏、眩晕、椎-基底动脉供血局限性、缺血性脑卒中、重型颅脑外伤等几十种疾病。年《单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液—治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识》中将GM1适应证具体描述为急性脑、脊髓损伤，也用于其它因素造成的中枢神经系统损伤，涉及：脑卒中、缺氧缺血性脑病、脑脊髓手术和脑脊髓放疗等造成的脑、脊髓神经损伤。但这样用真的对么？01颅脑损伤年《中国颅脑创伤病人脑保护药品治疗指南》未提到GM1，对神经营养药品评价为未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究，疗效尚无法判断。指导中国颅脑创伤病人合理的药品治疗的专家意见指出：多个肽类神经营养药品治疗颅脑创伤病人的疗效缺少I级临床循证医学证据，建议谨慎使用。即使GM1《治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识》规定了GM1的适应证，但治疗颅脑损伤证据来源为德国Horman60例急性闭合性颅脑损伤患者随机双盲对照前瞻性临床研究。但该共识也认为该组循证医学研究的病例数有限，仍有必要进行大样本GM1治疗急性颅脑损伤患者前瞻性临床循证医学研究（RCT），以得出更确切结论。且专家共识证据级别低（C级）。而年美国《严重创伤性颅脑损伤的管理指南（第4版）》未提到GM1的神经保护治疗。因此，GM1在急性颅脑损伤的应用缺少循证医学证据。02脑出血《中国脑出血诊治指南》对神经保护剂推荐意见为尚需开展更多高质量临床实验进一步证明（II级推荐，C级证据），未提及GM1。《中国脑出血诊疗指导规范》指出：脑出血后与否使用神经保护剂尚存争议，有临床报道显示神经保护剂安全、可耐受的，对临床预后有改善作用，但未列举证据。《自发性脑出血诊疗治疗中国多学科专家共识》对神经保护剂的评价：在脑出血领域，不少文献报道神经保护剂有助于疾病恢复，但现在神经保护剂在脑出血治疗中有确切获益的循证医学证据仍局限性。另外，美国AHA/ASA《自发性脑出血管理指南》及《中国蛛网膜下腔出血诊治指南》均未提及神经保护治疗。03缺血性脑卒中《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》指出：针对急性缺血或再灌注后细胞损伤，神经保护剂从理论上可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。但近20数年来国际上进行的多项临床实验均未获得满意成果。现在的推荐意见：神经保护剂疗效与安全性需更多高质量临床实验进一步证明（I级推荐，B级证据）；缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可继续使用他汀治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)。依达拉奉经国内外多个随机双盲对照实验证明能改善急性脑梗死的功效结局并安全，但未提及GM1。04突发性聋年3月美国耳鼻咽喉头颈外科学会公布了《临床实用指南：突发性聋》，这是美国公布的第一份有关突发性感音神经性聋的临床指南，指南不推荐给特发性突发性感音神经性聋患者常规使用抗病毒药品、溶栓药品、血管扩张剂或抗氧化剂。该指南也未提及神经营养药品治疗。中国《突发性聋诊疗和治疗指南》提及对于听神经继发性损伤在急性期及急性期后可予以营养神经药品（如甲钴胺、神经营养因子等）和抗氧化剂（如硫辛酸、银杏叶提取物等），全聋型、高频下降型或平坦下降型的药品治疗均未提及GM1。因此GM1用于突发性聋缺少循证医学证据。05小朋友患者GM1临床用药状况年美国《婴儿、小朋友及青少年严重创伤性颅脑损伤急性期治疗指南(第二版)》未提及神经保护药品治疗。《足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南(-原则版)》不建议GM1用于足月儿缺氧缺血性脑病（HIE），针对足月儿HIE的治疗，欧美等发达国家多仅推荐予以对症支持治疗，不主张过多的特殊神经保护治疗。事实上中国大陆对新生儿HIE在支持对症治疗下，同时采用特殊神经保护治疗进行了非常多的临床观察，其成果绝大部分发表在中文医学期刊上，在未全方面进一步评价这些临床观察质量的前提下，认为在支持对症治疗下采用特殊神经保护治疗是有效的，与系统综述推荐意见相悖。分析因素可能与下列3点有关：①这些临床观察存在设计缺点；②临床观察前没有通过严格的医学伦理学审查；③存在证据发表偏倚。因此，神经节苷脂GM1在颅脑损伤、脑卒中、新生儿缺氧缺血性脑病、突发性聋、脑损伤综合征的应用均缺少循证医学证据。严重的不良反映GM1属生物提取物，纯化过程较为复杂，高分子物质和残留溶剂可能引发过敏反映。临床报道其可造成高热、寒战、重症皮疹、冷汗、瘙痒、心悸、胸闷、呼吸急促、恶心、呕吐、头晕、神志淡漠、嗜睡、眼球运动受限、复视、血压下降、格林巴利综合征、多发性神经根炎甚至死亡等。特别值得关注的是，注射外源性神经节苷脂可诱导患者体内产生抗神经节苷脂抗体，可引发本身免疫性脱髓鞘病变或轴突变性，出现神经节苷脂有关性格林-巴利综合征体现。年CFDA规定修改GM1的阐明书，增加皮肤损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害及精神障碍、胃肠系统损害、心血管系统损害等不良反映。国内王秀玲等检索文献发现，31例GM1致新的/严重药品不良反映病例的原发疾病中，7例为外伤所致颅脑损伤，4例为帕金森综合征，8例为脑梗死、脑萎缩、脑脓肿，7例为脑出血或脑出血术后，5例为突发性耳聋、腰椎脱落、颈椎骨折、面神经炎、脊髓血管畸形等。无循证根据超阐明书应用GM1面临诱发严重不良反映的可能性，再次予以我们警示。总结1.GM1来源于动物组织，成分复杂，属于高风险类药品。2.FDA未同意GM1在美国上市，全世界范畴内，GM1仅在中国和巴西、阿根廷上市，在中国市场销售火爆，原研药品已经由于存在重大安全风险停止进口。3.GM1没有国家统一的质量原则，未被年新版国家医保目录收录，现在仅被5个省份的新版医保目录收录。4.GM1存在疗效不确切和不良反映严重的问题，被CFDA责令修改阐明书。5.为了贯彻临床途径、加强合理用药、有效控制医药费用不合理增加、减少药占比，GM1进入多个省份重点药品监控（辅助药品）目录。辅助用药的不合理使用不仅妨碍临床医疗质量的提高，并且还造成医药资源的浪费，甚至还会造成严重的临床不良反映——大佬「神药」，是时候走下神坛了！你对于「神药」怎么看？点击文末阅读原文，留下你的观点阅读推荐：患者严重低钾：书都翻烂了也没想到因素竟是它急诊必备：最易「漏诊」的7种头颅CT征象假性「耳石症」？这类发作性眩晕症需警惕编辑|陈珂楠投稿及合作|题图来源于网络参考文献[1]中华医学会床上学分会神经损伤专业组.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐注射液——治疗脑、脊髓损伤患者的中国专家共识[J].中华创伤杂志,,26(1):6-8.[2]中国医师协会神经外科医师分会,中国神经创伤专家委员会.中国颅脑创伤病人脑保护药品治疗指南[J].中华神经外科杂志,,24(10):723-724.[3]HormanM.EfficacyandsafetyofgangliosideGM1treatmentintheehabilitationofpatientsfollowingclosedtraumaticbraininjury.Resultsofaninterimevaluation//LedeenRW,HoganEL,TettamantiG.etaleds.Newtrendsingangliosideresearch:neurccbemicalandneuroregenerativeaspeetg.Fidiaresearchsedes.14thEd.Padova:LivianaPress.1988:595-604．[4]CarneyN,TottenAM,O’reillyC,etal.GuidelinesfortheManagementofSevereTraumaticBrainInjury,FourthEdition[J].Neurosurgery,Sep20.[5]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑出血诊治指南()[J].中华神经科杂志,,48(6):435-444.[6]YangJ,LiuM,ZhouJ,etal.Edaravoneforacuteintracerebralhaemorrhage[J].CochraneDatabaseSystRev,Feb16;(2):CD007755.[7]国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会.中国脑出血诊疗指导规范.年5月.[8]中华医学会神经外科学分会,中国医师协会急诊医师分会,国家卫生和计划生育委员会脑卒中筛查与防治工程委员会.自发性脑出血诊疗治疗中国多学科专家共识[J].中华急诊医学杂志,,24(12):1321-1326.[9]SelimM,YeattsS,GoldsteinJN,etal.Safetyandtolerabilityofdeferoxaminemesylateinpatientswithacuteintracerebralhemorrhage[J].Stroke,,42(11):3067-3074.[10]KellnerCP,ConnollyESJr.Neuroprotectivestrategiesforintracerebralhemorrhage:trialsandtranslation[J].Stroke,,41(10Suppl):S99-102.[11]HemphillJC3rd,GreenbergSM,AndersonCS,etal.GuidelinesfortheManagementofSpontaneousIntracerebralHemorrhage:AGuidelineforHealthcareProfessionalsFromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation[J].Stroke,,46(7):2032-2060.[12]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国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