儿童哮喘表型和治疗

儿童哮喘表型和治疗1整理课件目录哮喘的定义和表型喘息/哮喘分型的重要性和依据基于表型的治疗策略病毒诱发哮喘运动诱发哮喘2整理课件目录哮喘的定义和表型喘息/哮喘分型的重要性和依据基于表型的治疗策略病毒诱发哮喘运动诱发哮喘3整理课件哮喘的定义哮喘是一种复杂的慢性气道炎症性〔病理特点〕疾病，具有可逆性气流受限〔病理生理特征〕和反复发作性〔临床特征〕GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2021〔update〕FajtM,PetrovA.Asthmaphenotypesinadultsandclinicalimplications.ExpertRevRespirMed.2021Dec;3(6):607-254整理课件哮喘表型哮喘的气道炎症、病理、病理生理及临床上有多种表现形式，发病机制复杂多样，具有明显的异质性在试图描述这些不同机制的过程中命名了哮喘表型“表型〞是指生物体的可观察特征，是基因型和环境因素相互作用的结果哮喘表型是基因与环境因素相互作用下所表现的临床特点5整理课件目录哮喘的定义和表型喘息/哮喘分型的重要性和依据基于表型的治疗策略病毒诱发哮喘运动诱发哮喘6整理课件哮喘表型已受到普遍关注年相关论文数SpycherBD,etal.ClinExpAllergy,2021;40:11307整理课件喘息/哮喘表型的重要性

有助于更好的认识哮喘异质性的本质如果不能清楚的区分哮喘的不同的表型，哮喘就达不到最优的临床有效控制有助于制定个体化的治疗方案，改善哮喘患者的预后HandoyoSteve;RosenwasserLannyJ.Asthmaphenotypes.Currentallergyandasthmareports2021;9(6):439-45GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2021〔update〕8整理课件喘息/哮喘分型的主要依据

触发因素长期预后特应性严重度SpycherBD,etal.ClinExpAllergy,2021;40:11309整理课件10指南推荐的喘息/哮喘分型依据上述分型依据，PRACTALL将喘息/哮喘分为以下类型：Transientwheeze早期暂时性喘息3岁前发生并停止发作，常与早产及父母吸烟有关。Persistentwheeze持续喘息3岁前起病，持续至6岁以后，常与病毒感染〔RSV或其它病毒〕有关。Late-onsetwheeze迟发性喘息〔哮喘〕3岁后开始喘息。〔接下〕AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.10整理课件AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.

>2岁患儿在发作间期是否完全缓解是是否感冒是否是最常见的加重因素？否运动是否是最常见的加重因素？否患儿是否有临床相关的过敏性致敏？病毒诱发的哮喘*运动诱发的哮喘*过敏原诱发的哮喘原因未明的哮喘*#是是是否每种表型均应评价严重程度；表型之间常常有重叠*儿童很可能也存在过敏；#不同的病原学，包括刺激性暴露以及尚未证实的过敏原2岁以上儿童哮喘表型〔接上〕11整理课件目录哮喘的定义和表型喘息/哮喘分型的重要性和依据基于表型的治疗策略病毒诱发哮喘运动诱发哮喘12整理课件13治疗原那么去除病因，防止触发因素选择适宜的控制药物控制急性发作健康教育13整理课件0~2岁儿童的药物控制治疗如果在过去6个月中发生3次以上可逆性支气管阻塞，应考虑哮喘的诊断间断给予β2冲动剂是首选治疗〔美国为雾化吸入制剂，欧洲为口服制剂〕，虽然尚存争议雾化或吸入[定量吸入器〔MDI〕和储雾罐]糖皮质激素可作为持续性哮喘的日常控制药物，尤其是重症或需要频繁口服糖皮质激素治疗的患者如有过敏证据那么可放宽使用ICS的标准，ICS可作为一线治疗药物对急性和频繁复发的支气管阻塞性发作，应考虑口服糖皮质激素〔如强地松1～2mg/kg〕3～5天已证实LTRA可减少2～5岁以及2岁儿童的哮喘发作次数应当采用LTRA做为病毒诱发哮喘的日常控制药物〔长期或短期治疗〕AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.14整理课件适时降阶梯治疗ICS(200ugBDP等效剂量)或LTRA*(根据年龄调整剂量)上调ICS剂量(400ugBDP等效剂量)或在LTRA基础上加用ICS控制不佳***上调ICS剂量(800ugBDP等效剂量)或在ICS基础上加用LTRA或加用LABA控制不佳***控制不佳**考虑其他治疗选择：茶碱或口服糖皮质激素循序渐进，控制病情适时降阶梯治疗>2岁儿童的药物控制治疗*如果患者同时有鼻炎，LTRA尤其有效；**核查依从性、防止过敏原、再次对诊断进行评估***核查依从性、考虑专家会诊；ICS:吸入性糖皮质激素；BDP:二丙酸倍氯米松；LTRA:白三烯受体拮抗剂；LABA:长效β2冲动剂15整理课件Phenotype-BasedApproaches基于哮喘表型的治疗是最正确解决方案!Personalizingchildhoodasthmamanagement:16整理课件吸入型糖皮质激素在哮喘中治疗持续哮喘的一线药可明显减少频度与严重度如病人控制不佳，应作为起始维持治疗〔200ugBDP或等价药〕特应性和肺功能差者ICS反响较好如低剂量1-2个月仍控制不佳，应首先寻找原因，如需要可加大剂量或加LTRA或LABA年长儿ICS的作用随用药停止而消失新证据不支持学龄前儿童ICS停药后可改变疾病进程AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.17整理课件白三烯受体拮抗剂在哮喘中的治疗持续哮喘的一线药运动性哮喘的首选用药证据支持其作为轻度哮喘儿童的初始控制用药年幼〔<10岁〕及高水平尿白三烯者预示反响较好无法或不愿用ICS者用药LTRA与ICS的联合治疗有效用于病毒诱发性喘息，可减少2-5岁年幼儿恶化频度年幼到6月龄的儿童有效AdaptedfromBacharierLB,etal.Allergy.2021;63(1):5–34.18整理课件目录哮喘的定义和表型喘息/哮喘分型的重要性和依据基于表型的治疗策略病毒诱发哮喘运动诱发哮喘19整理课件呼吸道病毒感染与儿童哮喘临床和流行病学观察资料显示，多达85%的儿童哮喘急性加重病例与病毒感染有关(Johnstonetal.BMJ1995)未检测到病毒病毒检测阳性检测到的病毒中2/3为鼻病毒(ReviewedinContoli,Johnston,PapietalClinExpAllergy2005)20整理课件与儿童病毒诱发哮喘有关的病毒普通感冒最常见的呼吸道病毒感染由RV、冠状病毒、RSV、其他病毒引起由以下病毒引起的下呼吸道病毒感染流感病毒A\B\CPIV腺病毒麻疹病毒水痘带状疱疹病毒宿主年龄不同，报告的病毒流行病学和病毒诱发的哮喘加重谱有所不同PeterWetal.JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-24721整理课件PeterWetal.JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-247不同年龄喘息患者的病毒检测阳性率RSV流感病毒A或B鼻病毒其他病毒96%88%70%68%50%年龄<6个月6-12个月1-2岁3-9岁10-18岁患者例数2425303420≥2种病毒46%28%17%0%0%病毒检测阳性的患者比例%22整理课件呼吸道病毒感染与哮喘Jae-WonOh.AllergologyInternational.2006;55:369-37223整理课件呼吸道病毒的致病机制JohnS.Tregoning,JurgenSchwarze，2021，23〔1〕：74-9824整理课件吸入激素对儿童间歇性病毒性喘息的疗效

〔Cochranereview〕25整理课件研究目的和入选标准鉴定间断性或每日给予激素治疗对儿童间歇性病毒性喘息是否有疗效〔发作频率，严重度，持续时间等〕入选标准：-RCT研究-17岁以下-间歇性病毒性喘息-轻微的或无下呼吸道病症TheCochraneLibrary2021,Issue126整理课件研究设计5个随机、抚慰剂对照研究，3个为高剂量研究〔学龄前〕，2个为低剂量研究〔学龄前、7-9岁〕入组对象：轻度间歇性病毒性喘息，大多数儿童不需要或很少使用口服激素，很少住院治疗方案：-高剂量缓解：1.6-2.25mgperday-低剂量维持：400microgramsperdayTheCochraneLibrary2021,Issue127整理课件研究终点主要终点指标-发作时是否需口服激素次要终点指标-严重度-发作频率-持续时间-父母偏爱的治疗方案TheCochraneLibrary2021,Issue128整理课件研究结果低剂量ICS维持治疗没有证据显示每日低剂量ICS维持治疗能减少喘息发作时口服激素使用和住院次数病症严重程度未得到改善；但在7-9岁的儿童中，激素治疗6个月以后，肺功能有改善，但这种改善并没有表达在可记录的临床表现中喘息发作时，抚慰机组和激素组在PEF的减少上没有差异TheCochraneLibrary2021,Issue129整理课件研究结果高剂量ICS间歇治疗高剂量ICS间歇治疗对5岁以下间歇性病毒性喘息有一定的临床获益，口服激素的使用减少33%急诊访视和住院次数没有受影响喘息发作时父母更偏向于高剂量ICS治疗TheCochraneLibrary2021,Issue130整理课件结论高剂量ICS对儿童轻度间歇性病毒性喘息有一定的效果没有证据支持低剂量ICS维持治疗用于儿童轻度间歇性病毒性喘息的预防和管理TheCochraneLibrary2021,Issue131整理课件孟鲁司特在预防2-5岁儿童哮喘中的作用

〔PREVIAstudy〕32整理课件研究目的观察孟鲁司特对2-5岁间歇性哮喘患儿病毒诱发哮喘急性发作的预防作用BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.33整理课件抚慰剂导入期抚慰剂孟鲁司特钠4mg〔或根据年龄给予5mg〕aI期

II期周48访问次数7836123456241680–2–3筛选a在研究过程中，如果病人年龄到达6岁，治疗方案调整为服用5毫克咀嚼片。BisgaardHetal.AmJRespirCritCareMed.2005;171:315–322.幻灯片34研究设计34整理课件研究结果发作次数/年P≤0.001BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.与抚慰剂相比，孟鲁司特显著降低急性发作的发生率达32%(p0.001)35整理课件研究结果孟鲁司特显著减少总激素的使用疗程达31.6%〔p=0.024〕；吸入激素的使用减少达39.8%〔p=0.027〕激素使用疗程/年BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.p=0.024p=0.02736整理课件结论对于2-5岁间歇性哮喘患儿，经孟鲁司特治疗12个月后：显著减少哮喘急性发作率32%(P0.001)和吸入糖皮质激素的疗程40%(P=0.027)减少了需要口服类固醇疗程的次数、增加了无哮喘天数的百分比不影响哮喘急性发作的平均持续时间或严重程度药物相关不良反响发生率〔​​5％〕与抚慰剂(4.1%)相当。BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322.37整理课件孟鲁司特对婴幼儿哮喘肺功能和FeNO的作用38整理课件研究目的及对象随机、双盲、抚慰剂对照研究观察孟鲁司特对婴幼儿哮喘的疗效入组对象：-24名10-26月的婴幼儿哮喘患者-反复发作的喘息-过敏试验阳性-FeNO>15ppb-哮喘家族史Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29439整理课件研究设计筛选期治疗期访问次数12个月Week0Week4Visit1Visit2抚慰剂孟鲁司特4mg，每日一次Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29440整理课件研究结果---肺功能经过4周治疗，孟鲁司特组FEV0.5有显著改善〔p=0.038〕。Visit1Visit2P值孟鲁司特189.0±37.8214.4±44.90.038安慰剂161.0±44.0166.6±36.00.26Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29441整理课件研究结果---FeNOVisit1Visit2P值孟鲁司特29.8±10.019.0±8.50.01安慰剂33.4±9.434.5±8.30.25经过4周治疗，孟鲁司特组FeNO有显著改善〔p=0.01〕组间相比也有显著差异〔p=0.04〕Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29442整理课件结论虽然大多数针对婴幼儿反复喘息的抗哮喘治疗未显示或只显示很小的抗炎效果，但是该研究显示，孟鲁司特对特定亚组的婴幼儿喘息是有抗炎效果的，如：-反复发作的喘息-有哮喘家族史-FeNO水平升高-过敏试验阳性Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–29443整理课件目录哮喘的定义和表型喘息/哮喘分型的重要性和依据基于表型的治疗策略病毒诱发哮喘运动诱发哮喘44整理课件运动——常见诱因多达80％的哮喘患儿患有运动诱发性哮喘WoolcockAJ.Asthma.In:Murry,JF,Nadel,JA,eds.TextboolofRespiratoryexercise-inducedbronchoconstrictionin6-to14-year-oldchildrenwithasthma

运动诱发的支气管收缩的流行病学：普通人群的发生率是5.6-30%(12-15%)哮喘患者70-90%会存在运动诱发的支气管收缩过敏的人群中有40%会发生运动诱发的支气管收缩没有哮喘和过敏的普通人群发生率是3-10%45整理课件运动诱发哮喘的临床特点刺激物或冷空气吸入后咳嗽，喘息，胸痛或胸闷，运动后气急，病症与季节以及周围的温湿度有关运动时持续性改变耐力下降或受限温湿的环境如游泳可以改善以往有过敏如吸入过敏或药物过敏，患过风疹等46整理课件运动后肺功能的改变运动诱发的哮喘(EIA):运动后尤其是在干冷空气的条件下导致的气道阻力短暂髙的现象EIB与肺功能的根底值、气道反响性和哮喘的急性发次数不相关47整理课件气道水分丧失粘膜脱水[Na+],[Cl-],[Ca2+],[K+]增加渗透性增加各种介质释放气道平滑肌收缩运动诱发支气管收缩(EIB)AndersonSD,JACI2000发病机制48整理课件运动诱发支气管收缩气道的免疫病理学改变气道上皮细胞损伤气道嗜酸细胞增加CysLTs表达增高PGE2产生减少DavisMSetal.MedSciSportsExerc2003;35:608-16BeforeDryAirChallengeAfterDryAirChallenge49整理课件运动诱发哮喘患者的嗜酸细胞嗜酸细胞与运动诱发哮喘的严重程度相关(YoshikawaTetal.ERJ1998;12:879-84)50整理课件嗜酸细胞在EIA发病中的重要作用P=.01NonatopicasthmaTEC(/ml)EIB0100200300400PositiveNegativeTEC：嗜酸细胞总数LeeSY,HongSJetal.Chest2005submitted51整理课件哮喘和EIB患儿的难题

对治疗药物反响各异

综合考虑!ICS安全性现场给药激发因素(病毒)LTRALABA年龄疗效控制病症减轻炎症反响52整理课件非药物治疗--积极参加体能活动53整理课件非药物治疗--积极参加体能活动54整理课件治疗--非药物治疗55整理课件PRACTALL共识报告

运动诱发儿童哮喘的治疗摘自Sinhaetal.56整理课件药物治疗57整理课件运动诱发支气管收缩患者的CysLTs释放增加CarraroSetal.JACI2005;115:764-70HallstrandTSetal.JACI2005;116:586-93诱导痰液中呼出冷凝物58整理课件运动诱发支气管收缩时的半胱胺酰白三烯

运动诱发的支气管收缩患者诱导痰液和呼出冷凝物中CysLTs增加运动诱发的支气管收缩患者气道中CysLTs的释放增加运动诱发的支气管收缩患者尿中LTE4增加白三烯受体拮抗剂可以抑制EIBHallstrandTS,JACI2005;116:586CarraroS,JACI2005;115:764)HallstrandTS,AJRCCM2003;167:A354,FreedANJApplPhysiol1999;87:1724KikawaY,JACI1992;89:1111,ReissTF,Thorax1997;52:1030LeffJA,NEJM1998;339:14759整理课件*One5mgchewabletabletoncedailyintheeveningAdapted