医学神经生物学：01 绪论

神经生物学(Neurobiology)

一、概述二、神经元三、神经突触传递物-神经递质四、神经递质的功能五、神经胶质细胞六、总结和举例

医学神经生物学

(MedicalNeurobiology)

神经生物学是研究神经系统的结构和功能的分子细胞生物学基础的科学。医学神经生物学是研究人类神经精神活动及其疾病的神经生物学基础的科学。因此，医学神经生物学是一门涵盖医学和生物学等学科为主的交叉学科，也是一门密切关系到人类生命健康和生活质量的科学。

Neurobiologyisadisciplinetostudythestructureandfunctionofnervesystematthemolecularandcellularlevels.MedicalNeurobiologyistostudyneurobiologicalmechanismofneuralandneuropsychologicalactivity,aswellasneurologicaldisorders.MedicalNeurobiologyismultipledisciplinescoveringofmedicineandbiology,andhumanhealthandlifequality.

脑究竟是如何工作的？脑是如何构成的?构成脑的结构和物质基础是什么?脑结构中的基本单位是什么？这些基本单位间通过何种方式相互联系的？联系的物质是什么？联系的生物效应又是什么呢？这些基本单位的活动效应又是通过何种途径或方式来达到行使脑的各项功能的呢?………结构：Neuron,neuronalglia-神经元和神经胶质细胞物质：Neurotransmitters-神经递质一、概述二、神经元三、神经突触传递物-神经递质四、神经递质的功能五、神经胶质细胞六、总结和举例

脑内约含70亿个神经元神经元胞体直径：最大20mm,神经突起：<1mm,神经元的间隙:0.02mm,CamilloGolgi(1843-1926)Golgi-stainedneurons(1873).SantiagoRamonYCajal(1852-1934)OneofCajal’smanydrawingsofbraincircuity.CamilloGolgi(1843-1926)Golgi-stainedneurons.

神经细胞间的突起互相相联，从不中断，他们的网络形成的方式类似于体循环系统，即类似动静脉的循环。SantiagoRamonYCajal(1852-1934)OneofCajal’smanydrawingsofbraincircuity.神经细胞或神经元组成的，它们的突起部分是通过某些方式联系，而不是一种简单的连接相联的方式。DiameterofNeuron:maximal20mm,dendrites：<1mm,cleft:0.02mm,Eye：100mm

Lightmicroscope:0.1mm

Electromicroscope:0.1nmConfocallaserscanningmicroscope:livingcellsorfixed华中科技大学骆新铭课题组2010年12月在science和JNM发表工作华中科技大学骆新铭课题组2010年12月在science和JNM发表工作华中科技大学骆新铭课题组2010年12月在science和JNM发表工作技术发展促进新概念的形成Golgi-stained---neurons(1870s)Electron-microscope---synapses(1960s)Digitimages---connectomics(2000s)Theinternalstructureofatypicalneuron.

神经元GeneTranscription.mRNAmoleculescarrythegeneticinstructionsforproteinassemblyfromthenucleustothecytoplasm.ER：endoplasmicreticulum.胞浆尼氏体：分布于神经元的胞体和树突

主要成分为粗面内质网、游离和多聚核糖体粗面内质网功能：合成新蛋白的前体蛋白参与胞内该储存与释放（钙稳态）调节蛋白折叠高尔基体功能：蛋白的切割和修饰形成囊泡和分泌颗粒调节蛋白折叠神经元的线粒体功能：三羧酸循环产生ATP供能的场所分泌凋亡和抗凋亡的蛋白，调控细胞存亡氧化和抗氧化反应Themitochondrion(a)andcellularrespiration(b).Thecytoskeleton(a)andcomponents(b)ofthecytoskeleton

微管(MAPs,Tau)神经细丝(Nestin)神经微丝(

-actin)骨架蛋白基本功能：

参与神经细胞发育和可塑性过程

维持神经细胞的形态结构参与轴浆转运Stageandmarkersofdevelopmentofnewbornneuronsinthestriatumandcorticalnon-neurogenicregionsofratbrainsafteratransientmiddlecerebralarteryocclusion(MCAO).发育不同时期的骨架蛋白表达不一样。MAP-2：成熟神经元；Tuj-1：幼稚神经元；GFAP:神经胶质；NeurofilamentsTanglesOverlapaandbabcPairedhelicalfilamentsofatangle.骨架蛋白的结构和功能依赖于蛋白的修饰状态，Tau过度磷酸化，形成神经纤维缠结。轴突及其侧枝（Theaxonandaxoncollaterals）.轴丘轴突侧枝Axonproper:Noroughendoplasmicreticulun(ER)extendsintotheaxon,andtherearefew,ifany,freeribosomes;Theproteincompositionoftheaxonmembraneisfundamentallydifferentfromthatofthesomamembrane.

Noproteinsynthesisintheaxon.Themechanismforthemovementofmaterialonthemicrotubulesoftheaxon.Anterogradetransport:顺向转运Kinesin驱动蛋白Kinesinmovesmaterialonlyfromthesomatotheterminal.Retrogradetransport:逆向转运Dynein动力蛋白Dyneinmovesmaterialfromtheterminaltothesoma.HRP逆行标记原理示意图荧光金（fluorogold,FG）逆行追终法研究神经元的投射。Illustrationofanimalexperimentalprotocolsandidentificationoffluorogold(FG)injectionsiteandretrogradeFGsignalsintheratbrain.RetrogradelyfluorescentlabelingofCVPNsandBVPNsNAbioamplifierintegrator轴突末梢及突触（Theaxonterminalandsynapse）Thecytoplasmaofaxonterminaldiffersfromthatoftheaxoninseveralways:Microtubules

donotextendintotheterminal;Theterminalcontainsnumeroussmallbubblesofmembrane,calledsynapticvesicles,thatmeasureabout50nmindiameter;Theinsidesurfaceofthemembranethatfacesthesynapsehasaparticularlydensecoveringofproteins;Ithasnumerousmitochondria,indicatingahighenergydemand.树突功能：接受神经信息树突棘（Dentriticspines）

Thisisacomputerreconstructionofasegmentofdentrite,showingthevariableshapesandsizesofspines.Eachspineispostsynaptictooneortwoaxonterminals.轴丘轴突侧枝树突棘的功能：在发育过程中的可塑性变化与学习记忆有关

（LTP的形成时，树突棘的体积增大和数量增

加）；先天性智力障碍儿童脑内神经树突棘的形态异常（树突棘的形态呈细长，排列稀疏，数量减少）；在衰老过程中树突棘数量下降（50岁，海马锥体细胞的树突棘数减半）。Itisfilledwithcytoskeletalelementsandmitochondria.Ribosomecanbeobservedinthedendrites,indicatingproteinsynthesisinthedendrites.Synapticregulationofproteinsynthesisiscrucialforinformationstoragebythebrain.树突胞浆成份(Thecytoplasmaofdendrites)

轴突、轴突末梢和树突胞浆主要成份的异同

AxonAxonterminalDendritesMicrotubes+-+Ribosome+/-+/-+Synapticvesicles-+-Mitochondria+++Dendritesreceivingsynapticinputsfromaxonterminals.Aneuronhasbeenmadetofluorescegreen,usingamethodthatrevealsthedistributionofamicrotubule-associatedprotein.Axonterminalshavebeenmadetofluoresceorange-red,usingamethodtorevealthedistributionofsynapticvesicles.Theaxonsandcellbodiesthatcontributetheseaxonterminalsarenotvisibleinthisphotomicrograph.突触相关多聚核糖体复合体(synapse-associatedpolyribosomecomplex,SPRC)位于树突和树突棘连接处。AlanPeter：Finestructureofthenervoussystem.OswarldStewardOswarldSteward突触相关多聚核糖体复合体(SPRC)位于树突和树突棘连接处。Eccles：你可能得到大量的数据，但是没有影响力，诀窍在于要形成一个有意义故事。ClassifyingNeuronsClassficationbasedonthenumberofneuritesClassificationbasedondendritictreestructureClassificationbasedonconnectionsClassificationbasedonaxonlengthClassificationbasedonneurotransmitterClassficationbasedonthenumberofneuritesNeuronscanbeclassifiedaccordingtothetotalnumberofneuritesthatextendfromthesoma.Unipolar(单极细胞）:Neuronhassingleneurite.Bipolar（双极细胞）：Neuronhastwoneurites.Multipolar(多级细胞）：Neuronhasthreeormoreneurites.

ClassificationofneuronsbasedondendritictreestructureNeuronscanbeclassifiedAccordingtothearrangementofdendrites.Pyramidalcells(锥体细胞）Stellatecells(星形细胞）ClassificationbasedonconnectionsPrimarysensoryneurons:Informationisdeliveredtothenervoussystembyneuronsthathaveneuritesinthesensorysurfacesofthebody,suchastheskinandtheretinaofeye.Motorneurons:Neuronshaveaxonsthatformsynapseswiththemusclesandcommandmovements.Interneurons:neuronsinthenervoussystemformconnectionsonlywithotherneurons.ClassificationbasedonaxonlengthGolgitypeIneuronsorprojectionneurons:Neuronshavelongaxonthatextendfromonepartofthebraintotheother,suchaspyramidalcellsinthecerebralcortex.GolgitypeIIneuronsorlocalcircuitneurons:Neuronshaveshortaxonsthatdonotextendbeyondthevicinityofthecellbody,suchasstellatecellsinthecerebralcortex.一、概述二、神经元三、神经突触传递物-神经递质四、神经递质的功能五、神经胶质细胞六、总结和举例

MorphologicalcorrelatesofsynapticfunctionSynapsesCo-existenceandco-transmission突触结构的示意图AsymmetricsynapsesSymmetricsynapses突触结构的电镜实物图作为神经递质必须符合下列条件：①神经元必须具有合成该神经递质的合成酶系；②合成的神经递质必须能被突触囊泡所储存；③储存的神经递质以胞裂外排的方式释放，电刺激神经具有拟似递质释放的作用；④释放的神经递质迅速作用于突触后膜产生生物效；⑤突触间隙的神经递质将被快速失活。

表1神经递质分类举例化学分类神经递质名称胆碱酯(Cholineester)乙酰胆碱（acetylcholine）单胺类(Monoamines)

儿茶酚(Catechol)多巴胺(dopamine)，去甲肾上腺素(noradrenaline)

吲哚(Indol）5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT;serotonin)咪唑（Imiydazole）组胺(histamine)氨基酸类(aminoacids)

兴奋性谷氨酸(glutamate)

抑制性g-氨基丁酸(g-Aminobutyricacid)，甘氨酸(glycine)肽类(Neuropeptides)脑啡肽(enkephalins)，内啡肽(endorphins)，胆囊收缩素(cholecystokinin)及其他嘌呤类(Purines）三磷酸腺苷(ATP)，腺苷(adenosine)甾体（Steroids）孕烯醇酮(pregnenalone)，脱氢表雄(甾)酮(dehydroepiandrosterone)气体一氧化氮（nitricoxide）

神经递质分类举例一、概述二、神经元三、神经突触传递物-神经递质四、神经递质的功能五、神经胶质细胞六、总结和举例

神经递质的功能（Neurotransmitterfunction

）突触传递效应:抑制性兴奋性轴突末梢:通常传送神经元的信息，

为突触前发放神经冲动。树突:通常为接受神经冲动,

为突触后接受输入信息。影响神经信息传递的因素Presynapticevents

突触前作用过程ControlofsynapticNTconcentration

突触递质浓度的控制Postsynapticevents

递质的突触后传递过程PresynapticeventsPresynapticinhibitionAutoinhibition(GABA,5-HT,DA)突触前抑制示意图NeuronalexcitabilityPresynapticevents

突触前作用过程ControlofsynapticNTconcentration

突触递质浓度的控制Postsynapticevents

递质的突触后传递过程ControlofsynapticNTconcentrationReleaseMeasurethelevelofNTDetectthefunctionofreleasedNTRemovingordestroyingtheNTMetabolizebyspecificenzymeUptakebyspecifictransportRemovingordestroyingtheNTMetabolizebyspecificenzyme

乙酰胆碱的代谢主要依赖于胆碱酯酶（cholinesterase);Uptakebyspecifictransport

单胺类神经递质,氨基酸类递质的代谢主要依赖于摄取代谢机制.NeuronalexcitabilityPresynapticevents

突触前作用过程ControlofsynapticNTconcentration

突触递质浓度的控制Postsynapticevents

递质的突触后传递过程Postsynapticevents

递质的突触后传递过程ReceptorsIdentification:HighefficacyReversibleStereospecificAgonistandantagonist科学思维推动学科发展

上世纪60十年代，我国神经药理学家张昌绍教授和他弟子邹岗，脑内微量注射（全身的千分之一量）吗啡能产生强大的镇痛效应，报道后引发全世界研究吗啡药理作用及其受体的高潮，为脑内的内源性吗啡肽的研究奠定了基础，称谓该研究领域中的里程碑工作。吗啡的中枢作用（60s）吗啡受体概念的形成（60s）内阿片肽的发现（70s）神经肽的发现（70s）阿片受体克隆（90s）HighefficacyReversibleStereospecificAgonistandantagonistPostsynapticmembrane:Receptors:Ionotropicreceptors:ThoselinkeddirectlytoionchannelssuchasthoseforNa+orCl-,involvingfasteventswithincreasedmembraneconductanceandionflux.Metabotropicreceptors:Thosenotdirectlylinkedtoionchannelsbutinitiatingbiochemicalprocessesthatmediatemorelong-termeffectsandmodifytheresponsivenessofthesecondmessengertoeffectthechangeinneuronexcitability.Theyarenormallyassociatedwithreducedmembraneconductanceandionflux.

兴奋性突触后电位（ExcitatoryPostSynapticPotential，EPSP）

当兴奋性递质冲动突触后膜时，引起Na+内流,形成细胞膜的去极化，使膜电位从静息电位-70mV去极化达阈电位，此时Na+快速内流，形成动作电位。这一过程为兴奋性突触后电位。

抑制性突触后电位

(InhibitoryPostSynapticPotential，IPSP)

当抑制性递质释放，引起突触后膜Cl-大量内流，造成突触后膜电位进一步极化，使膜电位从-70mV向-90mV方向运动，形成超极化。这一过程为抑制性突触后电位。Postsynapticmembrane:Receptors:Ionotropicreceptors:ThoselinkeddirectlytoionchannelssuchasthoseforNa+orCl-,involvingfasteventswithincreasedmembraneconductanceandionflux.Metabotropicreceptors:Thosenotdirectlylinkedtoionchannelsbutinitiatingbiochemicalprocessesthatmediatemorelong-termeffectsandmodifytheresponsivenessofthesecondmessengertoeffectthechangeinneuronexcitability.Theyarenormallyassociatedwithreducedmembraneconductanceandionflux.神经细胞膜上离子型受体和代谢型受体对离子通道的直接与间接调节作用示意图离子型受体（Ionotropicreceptors）:当神经递质与受体结合后，直接调节突触后膜离子通道兴奋性提高，打开Na+

或Cl-通道，引起细胞外的Na+

或

Cl-进入细胞内，从而引起突触后膜点位的改变。离子型受体介导递质反应快速，仅需1-10ms.代谢性受体（Metabotropicreceptors）:当神经递质与受体结合后，通过第二信使或蛋白酶系统地参与，间接调节突触后膜离子通道兴奋性提高，主要是通过调节细胞膜对Ca+

或

K+通道开关，从而引起突触后膜点位的改变。代谢型受体介导递质反应相对速度较慢，需100-1000ms.

一、概述二、神经元三、神经突触传递物-神经递质四、神经递质的功能五、神经胶质细胞六、总结和举例

学习神经递质的生物转换过程对研发药物的靶标,对神经递质传递的生物学功能研究和疾病诊治具有重要作用.举例1:多巴胺在黑质纹状体含量变化与运动的关系及其药物调节效应,拟说明学习神经递质生物转化的重要意义.受体拮抗剂D1/D2受体？递质前体/受体激动剂的选择举例1:采用PET检测纹状体摄取fluodopa,拟诊断PD患者多干细胞移植治疗的效果，说明学习神经递质生物转化的重要意义.一、概述二、神经元三、神经突触传递物-神经递质四、神经递质的功能五、神经胶质细胞六、总结和举例

神经质细胞Neuroglia(oftencalledglia)

glia:neuron>10:1.Astrocyte星形胶质细胞Microglia小胶质细胞Oligodendrites少突胶质细胞神经质细胞Neuroglia(oftencalledglia)Function:Structuralsupport（胶质纤维酸性蛋白，GFAP）Brainbarrier（参与血脑屏障构成）Myelinformation（构成髓鞘）

FacilitateNTdegradation(谷氨酰胺合成酶）Transmission,……（突触传递）Immuneresponse(吞噬作用，称脑内抗原呈递细胞)Nutritionsupplement(生长因子合成和释放）Neuronalrepair(神经前体细胞，neuronalprecursor)星形神经胶质细胞参与参与血脑屏障构成神经血管单元Neurovascularunits神经胶质细胞为神经元合成谷氨酸和GABA神经递质提供前体神经胶质细胞参与神经递质谷氨酸的传递过程提供合成前体；谷氨酸再摄取代谢；参与谷氨酸对胶质细胞储存钙的释放胶质细胞参与谷氨酸递质的兴奋性传递神经胶质细胞维持细胞间隙中钾离子浓度和水的转运起重要作用白质灰质神经小胶质细胞参与脑内的免疫反应神经质细胞（glia）

Astrocyte星形胶质细胞Microglia小胶质细胞Oligodendrites少突胶质细胞

Function:Structuralsupport（胶质纤维酸性蛋白，GFAP）Brainbarrier（参与血脑屏障构成）Myelinformation（构成髓鞘）

FacilitateNTdegradation(参与递质降解）Transmission,……（参与突触传递）Immuneresponse(吞噬作用，称脑内抗原呈递细胞)Nutritionsupplement(多种生长因子合成和释放）Neuronalrepair(作为神经前体细胞，neuronalprecursor)一、概述二、神经元三、神经突触传递物-神经递质四、神经递质的功能五、神经胶质细胞六、总结和举例

一个有功能的神经元应该具备哪些基本条件?

一个有功能的神经元应该具备哪些基本条件:

完整的成熟神经元的特征(形态和骨架蛋白)；合成神经递质(应该有相应的递质合成酶)；突触结构和联系的形成；释放递质；接受神经信息的输入；形成神经网络。

FromreviewarticlebyEmsleyJGetal.,2005,ProgressinNeurobiolgyNeurogenicregion:神经发生区Non-neurogenicregion:非神经发生区Stageandmarkersofdevelopmentofnewbornneuronsinthestriatumandcorticalnon-neurogenicregionsofratbrainsafteratransientmiddlecerebralarteryocclusion(MCAO).

DoublestainingofimmunofluorescenceofBrdUwithTuj-1(E),MAP-2(F),GAD67(G)andGFAP(H)inthestriatumofratbrainsatthe4thweekafterischemicinjury.NewlygeneratedneuronsinthedamagedstriatumofadultratbrainafterMCAO.Houetal.,Stroke，2008，39：2837－2844

Dendriteformationofnewbornneuroninthestriatumafterstroke.Houetal.,Stroke,2008SynapticformationofnewbornneuronsinthestriatumofratbrainsafterstrokeHouetal.,Stroke，2008，39：2837－2844

Electrophysiologicalrecordingofnewlygeneratedstriatalneuroninthefreshpreparedbrainsectionofratat8wksafteratransientMCAO.Patch-clampingrecordingfromnewneuronofstriatalsliceofratbrainfollowingstrokeHouetal.,Stroke，2008，39：2837－2844

ConfocalimagingoffunctionalvesicularreleasefromEGFP-stainedprocessesinratstriatalbrainslicesat6–8weeksafterMCAO.

Theresultsdemonstratedbymolecular,structural,andfunctionalcriteriathatischemia-stimulatednewbornneuronscoulddifferentiateintoGABAergicandcholinergicneuronsthatbecomefunctionallyintegratedintoneuralnetworksintheischemia-injuredstriatumoftheadultrat.荧光金（fluorogold,FG）逆行追终法研究神经元的投射。Illustrationofanimalexperimentalprotocolsandidentificationoffluorogold(FG)injectionsiteandretrogradeFGsignalsintheratbrain.NewlygeneratedGFP-labeledstriatalneuronsformedprojectionstosubstantianigra13weeksafterMCAO.Formationofneuralnetworksofnewbornstraitalneuronsinadultbrainafterstroke.Newbornstriatalneu