关注高血压患者残余风险提高临床治疗获益

关注高血压患者残余风险提高临床治疗获益第1页/共36页血压控制不佳可能是早期研究中高血压患者心血管风险高的原因从某种程度上说，将血压降至正常水平很难评估。未能使患者血压降至正常水平是患者长期心血管死亡风险高的一个可能原因血压降低并未使所有患者血压达到严格意义的正常水平BMJ

1998;317:167–71第2页/共36页是否高血压患者降压达标就能使其心血管风险降至正常人群水平？第3页/共36页研究显示高血压患者降压达标后CVD风险仍高于血压正常人群第4页/共36页一项前瞻性队列研究。共纳入6476例观察者。旨在比较正常血压人群与不同治疗状况高血压患者存活率及心血管事件发生率。结果显示，高血压患者无论是否进行降压治疗或血压是否控制良好，其CVD发病率及死亡风险均高于正常人群PLoS

One.

2011

Apr

13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件风险增加率高血压患者经包括降压的多重危险干预及生活方式改变后仍具有较高的心血管风险在进行治疗性生活方式改变的基础上，与常规治疗（UC）组相比，积极多因素干预治疗组患者进行降压降脂治疗后10年CHD风险降低，但仍残存一定的心血管风险积极多因素干预治疗组 UC组积极多因素干预治疗组：同时积极进行降压降脂治疗 UC组：按地方临床实践指南进行治疗1461例高血压患者，分为积极多因素干预治疗组和UC组，所有参与患者均辅以进行治疗性生活方式改变Current

Medical

Research

&

Opinion

Vol.

27,

No.

4,

2011,

821–83310年CHD风险第5页/共36页为何存在残余风险，如何降低残余风险？第6页/共36页高血压时血浆中过氧化氢、超氧阴离子和羟自由基（活性氧簇）增高，内皮细胞生成一氧化氮（NO）减少，增加白细胞粘附和外周阻力，促进炎症反应。文献报道，炎症可诱导LDL的氧化修饰。而修饰的LDL可进一步导致动脉内膜的炎症过程。氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）上调内皮细胞产生单核细胞趋化因子，使单核巨噬细胞聚集增殖，并使巨噬细胞分化成泡沫细胞。此外还可使一些细胞成分活化，分泌化学因子、细胞因子以及一些至炎症因子，参与动脉粥样硬化的形成和发展。高血压一旦发生，动脉粥样硬化即开始形成Taylor.

Curr

Hypertens

Rep.

1999;1:96-101.巨噬细胞聚集动脉粥样硬化血压升高活性氧簇增加血管壁压力促炎性状态第7页/共36页在血压升高的状态下，NO活性降低，ETA介导的血管收缩性内皮素-1活性增强，结果导致血管张力增加，管壁增生，随后全身血管阻力增加，在传导血管水平，相似的内皮释放因子活性不平衡导致预动脉硬化环境，从而有利于LDL氧化，单核细胞迁移和粘附，并形成泡沫细胞，这些最终导致动脉硬化斑块的形成。高血压导致内皮细胞功能障碍，为动脉粥样硬化的形成提供了土壤N

Engl

J

Med

2001;345:1337-40.第8页/共36页Med

Hypotheses.

2005;64(5):925-9.Inflammation

may

be

a

bridge

connecting

hypertensionand

atherosclerosis.Li

JJ,

Chen

JL.Author

informationAbstractPathogenesis

of

the

atherosclerotic

process

is

deemed

as

multi-factorial,

and

characterized

by

chronic

inflammatory

response.Althoughhypertension

is

known

to

be

one

of

the

most

important

risk

factors

for

atherosclerosis

in

causasians,

its

relative

contribution

toearly

atherosclerosisare

still

unknown.

Increased

evidence

has

indicated

that

hypertension,

through

the

vasoactive

peptides,

such

as

angiotensinand

endothelin-1,

promotes

and

accelerates

the

atherosclerotic

process

via

inflammatory

mechanisms.

In

animal

and

human

studies

pro-inflammatory

properties

of

angiotensinII

has

been

demonstrated

in

large

conduit

and

small

arteries,

in

the

kidney

as

well

as

in

the

heart.

Activationof

oxidative

stress

byangiotensinII

isa

key

componentof

this

process.

Angiotensin

II

stimulates

nicotinamide

adenine

dinucleotidephosphate/nicotinamide

adenine

dinucleotide

oxidase

in

endothelium,

smooth

muscle

cells,

and

the

adventitia

of

blood

vessel

to

generate

reactiveoxygen

species,

leading

to

endothelial

dysfunction,

growth,

and

inflammation,

upregulation

ofendothelin-1,

adhesionmolecules,

nuclear

factor-kappa

B,

and

other

inflammatory

mediators,

as

well

as

increased

breakdown

of

nitric

oxide

and

uncoupling

of

nitric

oxide

synthase,

contribute

tothe

progression

of

vascular

disease

and

atherogenesis.

In

addition,

recent

advances

concerning

role

of

endothelin-1

as

another

important

mediatorof

chronic

inflammation

in

the

vascular

wall

has

beendocumented,

and

relationship

betweenendothelin-1

and

angiotensin

II

onvascular

inflammation

demonstrated.

Inflammatory

mechanisms,

therefore,

are

important

participants

inthe

pathophysiology

of

hypertension-related

cardiovascular

disease,

includingatherosclerosis.

In

experimentalmodels

as

well

as

humanstudies

of

atherosclerosis,

angiotensinconverting

enzyme

inhibitors

or

angiotensin

II

receptor

blockers

have

demonstrated

the

abilityto

prevent

or

reverse

the

progressionof

atherosclerosis,

which

was

in

part

associated

with

decreased

expression

of

inflammatorymediators

and

improve

endothelial

functions.Basedon

those

increasingevidence,

we

hypothesize

that

inflammation

may

be

a

bridgeconnectinghypertensionand

atherosclerosis.炎症是连接高血压和动脉粥样硬化的桥梁高血压RAAS激活内皮功能障碍启动动脉粥样硬化进程

炎症因子的表达和激活炎症细胞浸润氧化应激Med

Hypotheses.

2005;64(5):925-9.第9页/共36页CVD和慢性肾脏疾病常伴随发生，即“心肾事件链”，分3个阶段，即预防、可逆转及延缓，在前两个阶段通过有效的手段可预防和逆转疾病的发生，但当发生至第三阶段时，即使积极地治疗高血压和心血管危险因素，这种晚期干预仅能延缓心血管或肾脏事件的发生Nat

Rev

Cardiol.2011

Oct

25;9(5):267-7510高血压伴随的动脉粥样硬化等不良事件发展到一定阶段后将无法逆转预防阶段可逆转阶段延缓阶段第10页/共36页动脉粥样硬化的形成是由多种因素共同作用导致的Int

J

Epidemiol

2002;

31:1129-34第11页/共36页细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A,使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在环氧化酶(COX)的作用下转变成前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)。COX在体内有两种同工酶:COX-1与COX-2,两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PGG2和PGH2。COX-1是结构酶,正常生理情况下即存在,主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX-2是诱导酶,在炎性细胞因子的刺激下大量生成,主要存在于炎症部位,促使炎性前列腺素类物质的合成,可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素A2(TXA2)合成酶,可将COX的代谢产物PGH2转变为TXA2,有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素(PGI2)合成酶,能将COX的代谢产物PGH2转变为PGI2,它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂,能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生TXA2的与内皮细胞产生PGI2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。阿司匹林通过影响花生四烯酸代谢起到抗血小板作用白细胞AA：花生四烯酸；cPLA2：磷脂酶A2；COX-1：环氧化酶-1；COX-2：环氧化酶-2；PGG2：前列腺素G2

；PGH2：前列腺素H2；TXS：血栓素合成酶；TXA2：血栓素A2；PGI2：前列环素；PGF2α：前列腺素F2α；PGE2：前列腺素E2

；PGD2：前列腺素D2；5-LO：5-脂氧化酶；15-epi-LXA4：阿司匹林诱生型脂氧素A4Best

Pract

Res

Clin

Gastroenterol.2012

Aug;26(4):e第1-e1123页/共36页13阿司匹林改善高血压患者血管内皮功能FMD（%）Clin.

Cardiol.

24,

705-709

(2001)FMD:血流介导的舒张功能，用于评估血管内皮功能18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用P＜0.0004第13页/共36页14阿司匹林有效抑制血管炎症因子阿司匹林

n=5Circulation

2002,

106:1282-1287:评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30

mg/L)治疗*P<0.001n=5抑制（百分比50）sICAM-1MCP-1TNF-αIL-12p40安慰剂1000****LDL：低密度脂蛋白第14页/共36页15阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块巨噬细胞*P<0.05平滑肌细胞胶原含量77%23%Circulation

2002,

106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少巨噬细胞（病变面积%）40302057%*1007.55.00.075500平滑肌细胞（病变面积%）2.5胶原（病变面积%）25*安慰剂n=10阿司匹林n=10*第15页/共36页17平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化血管损伤和血管重构形成过程中的重要环节在动脉粥样硬化早期，平滑肌细胞通过促进促炎症介质(如单核细胞趋化蛋白、血管细胞粘附分子)产生而导致动脉粥样硬化的发生平滑肌细胞平滑肌细胞增殖，并从中膜迁移到内膜下形成纤维帽Nat

Med

8(11):1249

-

1256,

2002.LDL：低密度脂蛋白；MCP：单核细胞趋化蛋白；VCAM：血管细胞粘附因子；PDGF：血小板衍

生生长因子；TNF：肿瘤坏死因子；TGF：转化生长因子；IL：白介素；IGF：胰岛素生长因子；

bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；EGF：表皮生长因子；IFN：干扰素第17页/共36页18阿司匹林有效延缓血管重构Clinical

and

Experimental

Pharmacology

and

Physiol第og1y

8(页200/9共)3366,页162–168评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型）大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/M

ratio:为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+

阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组与对照组相比，FFR组颈动脉

L/M比值发生显著变化FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效延缓颈动脉血管重构3020100P＜0.05

P＜0.05从这张幻灯片我们可以看到，阿司匹林，从抑制血管炎症因子、保护血管内皮开始，作用于动脉粥样硬化进展全过程，减少心脑血管事件。并且阿司匹林是唯一有预防心脑血管疾病首次发生适应症的抗血小板药物19阿司匹林早期开始并作用于动脉粥样硬化全程，可使患者全面获益高血压血脂异常糖尿病吸烟肥胖冠心病家族史

50岁以上心肌梗死卒中抑制血管炎症因子2抗氧化应激3保护血管内皮功能4促进NO释放5心血管死亡抑制平滑肌细胞抑制血小板增殖6减少斑块面积2激活1逆转血管重构7稳定斑块2减少心血管事件阿司匹林阿司匹林是具有预防心脑血管疾病首次发生适应症的抗血小板药物Heart

Vessels

(2011)

26:267–273Circulation.

2002;106:1282-1287J

Cardiovasc

Pharmacol

Therapeut.

2003;

8(1):61-694.Clin.

Cardiol.

24,

705-709

(2001)British

Journal

of

Pharmacology

(2004)

143,

159–165Circulation

2000,

102:2124-21307.Clinical

and

Experimental

Pharmacology

and

Physiology

(2009)

36,

162–1第19页/共36页2010中国高血压防治指南20指南推荐高血压患者应接受包括抗栓治疗的综合干预措施降压调脂抗栓阿司匹林综合干预第20页/共36页2013

ESH/ECS高血压指南推荐：阿司匹林考虑用于高血压伴高危CV风险患者2013年ESH/ECS指南推荐：阿司匹林考虑用于高血压伴肾功能衰退或高危CV风险，且BP控制良好的患者European

Heart

Journaldoi:10.1093/eurheartj/第e

h2t115页1

/共36页国内外指南推荐年龄大于50岁或心血管高危高血压患者使用阿司匹林进行一级预防中国心血管病预防指南高血压控制在150/90mmHg以下，合并下列条件之一：年龄＞50岁、有靶器官损害、糖尿病，应服用阿司匹林75-100

mg/dACCP9对于年龄大于或等于50岁的无心血管疾病人群，建议使用小剂量阿司匹林75-100mg/d（2B）。2010中国高血压防治指南高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防ESH/ESC高血压指南2013合并肾功能减低或心血管高危患者可考虑使用阿司匹林（Ⅱa，

B）第22页/共36页多项研究证实阿司匹林显著降低高血压患者首次心血管事件发生风险，从1998年的高血压最佳治疗（HOT）研究，到今年最新发布的阿司匹林用于血压控制不良的糖尿病患者动脉粥样硬化一级预防（JPAD）亚组研究，都证明了阿司匹林可显著降低高血压患者心血管病风险。多项研究证实阿司匹林显著降低高血压患者首次心血管事件发生风险坚实循证1998HOT

TPT2001PPP2005WHS2008JPADPOPADAD2010FDSHOT亚组2012JPAD亚组分析高血压最佳治疗研究女性健康研究高血压最佳治疗亚组研究阿司匹林用于血压控制不良的糖尿病患者一级预防研究Lancet

1998;

351:1755–62.N

Engl

J

Med

2005;352:1293-304.J

Am

Coll

Cardiol,

2010;

56:956-96Circ

J

2012;76:

1526

–

1532第23页/共36页N=

18790随访3.8年主要心血管事件：心肌梗死、卒中、心血管死亡

50-80岁高血压患者，在降压治疗的基础上，阿司匹林75mg/d

vs.安慰剂，目标DBP分别为≤90mmHg，≤

85mmHg，≤80mmHg24HOT:高血压患者使用阿司匹林一级预防显著降低CV风险p=0·03p=0·002糖尿病伴高血压患者使用阿司匹林一级预防显著降低CV风险与全人群相似降低的风险(%)Lancet1998;

351:1755–62.HOT第24页/共36页小剂量阿司匹林对高血压合并CKD患者有益。26小剂量阿司匹林对高血压伴CKD患者有益J

Am

Coll

Cardiol

2010;56:956-65主要心血管事件卒中出血有利于阿司匹林有利于安慰剂有利于阿司匹林有利于安慰剂有利于阿司匹林有利于安慰剂有利于阿司匹林有利于安慰剂HOT亚组第26页/共36页HOT研究不仅证实了阿司匹林的预防效果，也说明了阿司匹林使用的安全性。研究显示，与安慰剂相比，血压控制良好的高血压患者使用阿司匹林未导致致命性出血明显增加。27