耐多药幻灯片

耐多药结核病防治2016年5月主要内容耐药基本概念耐多药结核病控制策略机构职责耐多药结核病发现耐多药结核病治疗耐多药结核病患者管理耐多药结核病防治工作信息登记一、耐药的基本概念单耐药（Monoresistance）对一种一线抗结核药物耐药。多耐药（Polyresistance,PR）

对一种以上一线抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。耐多药（Multidrugresistance,MDR）至少对异烟肼和利福平同时耐药。广泛耐药（xtensivedrugresistance,XDR）除了耐多药外，还对任何一种氟喹诺酮类药物及对三种二线抗结核药物注射剂（卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至少一种耐药。利福平耐药（Rifampicinresistance，RR）采用表型或基因型方法检测到对利福平耐药，伴随或不伴随对其他抗结核药物的耐药。根据耐药数量和种类根据耐药产生原因原发耐药--直接感染耐药菌株

•患者从未接受过抗结核治疗•患者抗结核治疗不足一个月获得性耐药—感染敏感菌株，因治疗不当等原因造成菌株耐药•医生提供化疗方案不合理•患者治疗依从性差（不规律用药或疗程不足停药）

•药品供应中断、药品质量差二、耐多药结核病控制策略WHODOTS-plus持续不变的政府承诺；合理的患者发现策略，在正确的患者管理情况下合理使用二线抗结核药物的治疗策略；有质量保证的抗结核药物的不间断供应；标准的登记报告系统。持续不变的政府承诺WHO政府专项经费的投入医疗保险政策的配合充足的基础设施建设人力资源的建设和维持参与方之间的合作必要法律的制定使规划合理实施的结核病控制政策有质量保证的二线抗结核药物的便利采购途径我国的耐多药工作筹资需方费用:医疗保险+患者自付供方费用:中央+地方政府经费合理的患者发现策略县级：LED+传统培养地市级：快速药敏+传统药敏市级定点医疗机构有质量保证药敏试验方法、及时诊断；检测对象有质量保证的抗结核药物的不间断供应良好药品的生产，GMP良好的药品采购与供应良好的药品储藏新药物的引进与研发：环丝氨酸（Cs）对氨基水杨酸（PAS）颗粒剂贝达喹啉、利奈唑胺、……合理的治疗管理标准化疗方案为主推荐住院2个月+门诊管理模式其他相关因素感染控制医务人员接受耐药临床培训良好的医疗支持服务体系服务可及性标准的登记报告系统专报系统中有耐多药肺结核信息管理模块，目前包含：耐多药可疑者筛查结果耐药患者病案信息登记（含治疗转归信息）……三、机构职责地（市）级疾病预防控制机构

组织协调辖区内定点医疗机构和县（区）级疾病预防控制机构/定点医疗机构，开展耐多药肺结核发现、追踪、出院后治疗管理等工作负责耐多药肺结核防治工作的监控与评价负责耐多药肺结核防治健康教育负责县（区）、乡（镇、街道）、村（社区）相关人员的培训负责开展地（市）级定点医疗机构和县（区）级疾病预防控制机构/定点医疗机构结核病实验室质量控制工作协助定点医疗机构做好辖区内耐多药患者登记报告和管理地（市）级定点医疗机构

负责耐多药肺结核可疑者的耐药检测；负责耐多药肺结核患者的住院治疗管理；负责耐多药肺结核患者出院后随访复查；负责耐多药肺结核患者登记、报告及相关登记资料的填写；配合地（市）级疾病预防控制机构做好耐多药结核病防治有关工作。负责院内感染控制工作的组织领导和实施县（区）级疾病预防控制机构负责追踪耐多药肺结核患者入院治疗组织落实耐多药肺结核患者出院后治疗管理及随访复查负责基层医疗卫生机构人员的培训负责耐多药肺结核防治健康教育县（区）级定点医疗机构负责耐多药肺结核可疑者痰标本/菌株的运送，或推荐耐多药肺结核可疑者到地（市）定点医疗机构接受耐药性检测负责耐多药肺结核可疑者登记、推送报告及相关表格的填写接受上级疾病预防控制机构结核病实验室的质量控制社区卫生服务中心/乡镇卫生院、社区卫生站/村卫生室协助县（区）级疾病预防控制机构追踪耐多药肺结核患者入院治疗负责耐多药肺结核患者出院后的治疗管理督促患者定期到地（市）定点医疗机构随访复查耐多药肺结核防治健康教育四、耐多药结核病发现

耐多药结核病发现策略目前没有单一的MDR-TB患者发现策略国家制定策略时必须要考虑到MDR-TB疫情负担—初始（原发)耐多药率国家特定危险人群（慢性患者、复治、初治失败等）MDR-TB流行程度可利用的资源我国耐多药结核病发现策略对五类耐多药高危人群进行检测开展药敏试验高危人群：慢性排菌/复治失败、密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者、初治失败、复发与返回、治疗2月或3月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。

患者分类药敏试验MDR-TBN%新患者4319722555.7复发10278299429.1返回50713125.8初治失败178177343.4复治失败2986182761.2初治2/3月末阳性54514226.1其他4945146629.6小计64239958814.9中国耐多药疫情目前耐多药患者实验室检测手段细菌学诊断（表型）——以培养(传统固体和液体）为基础的药敏实验金标准操作繁琐，时间长，技术要求高。生物安全要求高。分子生物学诊断（基因型）——以核酸扩增为基础的检测XpertMTB/RIFLPA(line-probeassay)其他细菌学药敏检测流程异烟肼、利福平、氧氟沙星、卡那霉素药分子生物学耐药性检测诊断程序第一次筛查第一次筛查第二次筛查开展1次HAIN检测，筛查出的70例耐R“患者”中，有20例属于错判假设筛查1000例新涂阳患者，利福平耐药率为7%20例错判耐R“患者”通过第2次HAIN筛查，18例得到正确的判定。真正耐R的患者错判为耐R的患者非耐R的新涂阳患者PPV=70.7%PPV=70.7%PPV=98.7%优点缺点传统培养和药敏（2007以前）便宜实验室结果较可靠

可检测

R,H,Sm,EMB,Ofx,Km耐药诊断慢

2-3月操作较复杂某些药物不可靠液体培养和药敏（2007）较快，1个月实验室结果较可靠

可检测

R,H,Sm,EMB,Ofx,Km耐药

较贵操作较复杂某些药物不可靠易污染各种耐药检测方法优缺点优点缺点线性探针和基金芯片（LPA/gene-chip2008）快,3-4小时适合涂阳痰标本和培养菌株.适合地市及以上实验室较贵操作复杂仅检测

R和

H耐药

自动化Gene-Xpert（2010）快，90分钟易操作适合县级实验室

适合涂阳和涂阴有菌痰标本检测TB较贵仅检测R耐药各种耐药检测方法优缺点标本保存和检测频次保存接收到标本后，在24小时之内进行检测不能检测时应将痰标本或菌株置于4℃冰箱暂时保存所有收到的标本或菌株应注意单独保存，避免与其他收集标本混淆检测频次每周2次收到标本后3日内报告检测结果耐药性肺结核诊断线性探针的检测结果可作为利福平和异烟肼耐药性的诊断依据GeneXpert的检查结果可以作为利福平耐药性的诊断依据广泛耐药的诊断应在线性探针/GeneXpert检测结果的基础上，结合二线抗结核药品和异烟肼的传统药敏检测结果进行综合判定30MDR-TB确诊前治疗原则

患者分类治疗原则初治患者按照初治方案治疗慢性患者由专家小组确定是否维持目前治疗方案或给予经验方案治疗耐多药肺结核患者密切接触者由专家小组讨论确定是否给予耐多药肺结核治疗方案复治患者继续复治方案的治疗；完成复治方案后由地市专家小组确定是否给予经验方案治疗治疗

3

月末痰菌仍阳性的初治患者继续初治方案治疗，如果

5、6

月末痰菌阴转，则认为治愈，疗程结束后取消登记，同时密切随访患者；如果５月末痰菌阳性，则初治方案治疗疗程结束后转为复治方案治疗五、耐多药结核病治疗WHO五组抗结核药物第一组H、R、Z、E，B，增加了RFB,RPT主要用于潜伏感染的治疗（不作为初治结核病的治疗药物）第二组药物Sm、Km、Am、Cm,Sm不作为耐药结核病的治疗药物第三组药物Lfx、Gfx、Mfx氧氟沙星的生物活性低，不再作为第三组药物加替沙星可引起较严重的糖尿病或血糖代谢紊乱，在某些国家已禁止使用和销售第四组药物Eto、Pto、Cs、Trd、PAS、PASNa。增加了PASNa特立齐酮研究资料较少，且与环丝氨酸局域相同的抗结核活性；第五组药物Bdq、Dlm、Lzd、Cfz、Amx/Clv、lpm/Cin、Mpm、HighdoseH、T、Clr增加了三个药物Bdq、Dlm、MpmClv，单用仅有微弱的活性，常作为lpm/Cin、Mpm辅助药物；T和Clr相关资料少，不推荐两种药物作为第五组抗结核药物。THANKYOUSUCCESS2023/11/2837可编辑耐多药结核病药物选择顺序

（结合药敏试验结果和用药史）第一步：第二组注射药物第二步：第三组喹诺酮类第三步：加用第四组药物第四步：第一组药物敏感药物（如ZE）第五步：无法从前四组药物选择4-6种药物，考虑使用第五组药物，如氯法齐明、利奈唑胺、大剂量H等，直到方案包括4-6种敏感药物标准化治疗方案（一）耐多药肺结核标准化治疗方案6ZKm（Am，Cm）

Lfx（Mfx）

Cs（PAS，E）

Pto/18ZLfx（Mfx）

Cs（PAS，E）

Pto（二）广泛耐药肺结核标准化治疗方案12ZCmMfxPASCs（Pto）Cl（

Amx/Clv）/18ZMfxPASC（

Pto）Cl（

Amx/Clv）治疗方案的制定应遵循以下原则：

1．需要考虑患者的既往抗结核治疗史，尤其是氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物的治疗史；

2．需要考虑本地区常用的抗结核药物和方案，以及药敏结果中一线和二线抗结核药物的耐药情况；

3．方案应该至少包括

4种有效或者基本有效的抗结核药物；4．药物的剂量应根据患者体重而定；

5．注射剂（氨基糖苷类和卷曲霉素）至少使用

6个月，且痰培养阴转后至少使用

4个月；

6．总疗程应为痰菌阴转后至少

18个月；耐多药肺结核总疗程约为

24个月，广泛耐药肺结核总疗程约为

30个月；

7．根据可重复性和可靠性高的药物的药敏试验结果指导治疗，乙胺丁醇、链霉素和第

4、5组药物的药敏试验的可重复性和可靠性不高，这些药物的药敏试验结果不能完全反映药物有效还是无效，不宜根据这些药物的药敏试验结果制定个体化治疗方案；

8．要及时、合理的处理药物不良反应，减少治疗中断的危险性，并预防由于严重不良反应造成的病死率增加。5月12日，世界卫生组织发布耐药结核病快速诊断以及短程化疗的最新建议，推荐将9~12月治疗方案用于二线药物敏感以及未经二线药物治疗的耐多药结核病患者，同时推荐使用MTBDRsl线性探针杂交检测技术快速检测二线药物敏感性。MTBDRsl，是一种以DNA为基础、检测MDR-TB菌株对氟喹诺酮类和二线注射类抗结核药物耐药性的方法.

争取协议优惠价，试纸条价格为€7.5（大约$10），加其他实验室耗材，合计约$20~$30.已具备开展LPA能力的国家可很快开展SL-LPA，其原理与检测一线药物的LPA相同.目前建议在国家/中央级参比室进行。NEWS治疗监测

监测项目

1、必须检查项目：痰抗酸菌涂片和结核分枝杆菌培养、肝、肾功能、血、尿常规、胸片和体重。2、必要时检查项目：电解质、促甲状腺激素（TSH）、听力、视野和色视。治疗月份监测项目012345681012141618202224痰涂片√√√√√√√√√√√√√√√√痰培养√√√√√√√√√√√√√√√√肝功能√√√√√√√√√√√√√√√√肾功能√√√√√√√血尿常规√√√√√√√√√√√√√√√√电解质√胸片√√√√√√TSH√听力√视野与色视√体重√√√√√√√√√√√√√√√√耐多药肺结核治疗监测的项目及频率治疗月份监测项目0123456789101112141618202224262830痰涂片√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√痰培养√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√肝功能√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√肾功能√√√√√√√√√√√√√血尿常规√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√电解质√胸片√√√√√√√√TSH√听力√视野与色视√体重√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√广泛耐药肺结核治疗监测的项目及频率停止治疗指征

有下列情况之一者停止治疗：

1．患者治愈；

2．完成规定疗程者；

3．对多种抗结核药物耐药，所提供的药物已不能组成有效的治疗方案；

4．药物不良反应严重，经积极处理仍无法继续抗结核治疗者5．耐多药肺结核患者持续

12个月痰培养阳性，广泛耐药肺结核患者持续16个月痰培养阳性.

不良反应可疑药品胃肠反应利福平、吡嗪酰胺，乙胺丁醇，丙硫异烟胺，对氨基水杨酸钠电解质紊乱常见卷曲霉素肝脏毒性利福平、异烟肼、乙胺丁醇，吡嗪酰胺，丙硫异烟胺，对氨基水杨酸钠，氟喹诺酮类耳毒性和前庭功能障碍链霉素、卡那霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素肾脏毒性丁胺卡那霉素，卷曲霉素关节痛或肌肉痛吡嗪酰胺，氟喹诺酮类血液系统损害利福平、丙硫异烟胺、对氨基水扬酸、利奈唑胺氟喹诺酮类惊厥环丝氨酸，氟喹诺酮类外周神经炎异烟肼、环丝氨酸，氟喹诺酮类视神经炎乙胺丁醇精神症状异烟肼、环丝氨酸，氟喹诺酮类，丙硫异烟胺甲状腺功能紊乱对氨基水杨酸钠，丙硫异烟胺过敏反应利福平、异烟肼、对氨基水杨酸钠常见不良反应和可能引起不良反应的抗结核药物六、耐多药患者管理

一、原则

1．确诊并纳入治疗的耐多药肺结核患者均为治疗管理对象；

2．对耐多药肺结核患者采取住院与门诊治疗相结合的管理方式；

3．实施在医务人员或经培训的督导员直接面视下的全程督导治疗（DOT）；4．保证高质量抗结核药品的不间断供应；

5．加强健康促进和与患者沟通，保障患者治疗依从性；

6．在患者的治疗管理过程中，所有参与治疗管理的机构密切配合、各负其责。

二、管理流程

（一）住院治疗管理

耐多药肺结核患者病情复杂，治疗方案制定难度较大，治疗所需药品种类多且多为二线抗结核药品，不良反应发生率较高，为便于了解患者治疗初期病情变化、确定合理有效的治疗方案、早期发现并及时处理不良反应，建议耐多药肺结核患者治疗初期住院治疗

2个月左右1．入院

省、市定点医疗机构开具“耐多药肺结核患者住院通知单”。一式两份，一份留本院备案；一份由医院交地（市）级疾病预防控制机构，由地（市）级疾病预防控制机构传真给县（区）级疾病预防控制机构。县（区）级疾病预防控制机构交给患者，并督促其尽快入院治疗。

2．住院期间治疗管理

住院期间治疗管理由定点医疗机构负责。主要管理内容如下：

（1）住院期间按照地市专家小组确定的治疗方案治疗；（2）主管医生或护士每日督导患者服药，负责填写患者的“耐多药肺结核患者服药卡”（附表7）；

（3）按治疗监测要求对患者进行痰涂片、痰培养、肝功能及肾功能等检查；（4）监测不良反应的发生情况，早期发现、及时诊治；

（5）密切关注患者心理健康状态，对患者进行关于耐多药肺结核治疗、注意事项、不良反应早期发现等知识的健康教育3．出院

（1）出院时由主管医生填写“出院证明”和“耐多药肺结核患者出院通知单”。“耐多药肺结核患者出院通知单”一式三份，一份留本院备案；一份由医院交地（市）级疾病预防控制机构保存，并由地（市）级疾病预防控制机构传真给县（区）级疾病预防控制机构；一份与出院证明、“耐多药肺结核患者服药卡”一起交给患者。

（二）门诊治疗管理

1．落实出院后治疗场所

县（区）级疾病预防控制机构收到出院通知单后，与患者居住地的乡医、村医（社区医生）和患者进行“四见面”，落实治疗管理。患者应到指定的治疗场所接受治疗，服药时间由督导医生与患者商定。如患者行动不便，可由督导医生送药至患者家里。不推荐耐多药肺结核患者采用家庭督导服药方式。

服药点包括地（市）级疾病预防控制机构、县（区）级级疾病预防控制机构、乡镇卫生院或社区卫生服务中心、村卫生室或社区卫生服务站。县（区）级疾病预防控制机构

1周内将《耐多药肺结核患者落实治疗管理反馈单》传真到地（市）级疾病预防控制机构。

2．监督患者服药

患者每次用药均在医务人员或接受过专门培训的督导员直接面视下进行，每次服药后由督导人员填写“耐多药肺结核患者服药卡”，每个月填写一张。未按预约接受督导服药时，督导医生在

24小时内对患者进行访视，及时补救，如漏服一天以上，剩余药品则需顺延治疗时间服完，确保患者规范治疗。

督导员密切观察患者的症状和不良反应发生情况，出现中度以上不良反应时，须及时通知地（市）级定点医疗机构，由地（市）级定点医疗机构采取相应处理措施。

县（区）级疾病预防控制机构每月对督导患者服药的执行单位和患者督导访视一次，查看督导人员直接面视下督导治疗执行情况、患者服药情况。

3．督促患者随访复查

治疗期间，患者需按期到省级或地（市）级定点医疗机构随访复查，督导人

员应提前提醒并指导患者事先留痰。患者随访复查时将上月的“耐多药肺结核患者服药卡”交给定点医院门诊医生保存，作为填写病案记录的重要依据。省级或地（市）级定点医疗机构将患者的随访检查结果记录在病案记录上，并及时通过地（市）级疾病预防控制机构将结果反馈给患者所在的县（区）级疾病预防控制机构和督导人员。停止治疗指征

有下列情况之一者停止治疗：

1．患者治愈；

2．完成规定疗程者；

3．对多种抗结核药物耐药，所提供的药物已不能组成有效的治疗方案；

4．药物不良反应严重，经积极处理仍无法继续抗结核治疗者5．耐多药肺结核患者持续

12个月痰培养阳性，广泛耐药肺结核患者持续16个月痰培养阳性.

耐多药肺结核治疗转归治愈完成国家规划推荐的疗程，无失败的证据，并且强化期后连续3次或以上痰培养（每次间隔至少30天）结果为阴性完成治疗完成国家规划推荐的疗程，无失败的证据，但强化期后没有连续3次或以上痰培养（每次间隔至少30天）阴性结果的记录耐多药肺结核治疗转归治疗失败治疗停止或因为下列原因需要永久性更换至少2种抗结核药品（1）到强化期结束时没有阴转，或者（2）阴转后在继续期出现细菌学阳性，或者（3）有其它获得对氟喹诺酮类或二线注射药物耐药的证据，或者（4）不良反应死亡在治疗过程中任何原因的死亡耐多药肺结核治疗转归阴转（转为阴性）当两次连续培养结果转换为阴性（每次间隔至少30天），阴转时间为第一次阴性培养结果的痰标本采集时间复阳（转为阳性）在最初阴转后，连续2次培养结果为阳性（每次间隔至少30天）七、耐多药结核病工作信息登记信息登记内容填报单位填报单位相关表、卡、本备注地市级定点医疗机构（地市级结防机构）

痰培养实验室登记本药物敏感试验实验室登记本耐多药肺结核可疑者登记本患者病案耐多药肺结核患者病案及服药卡耐多药肺结核可疑者痰标本和菌株送检表

县级机构痰培养实验室登记本耐多药肺结核可疑者痰标本和菌株送检表

社区及乡村耐多药肺结核患者服药卡县级填写县级填写×市级填写序号肺结核患者登记号登记分类可疑者登记日期患者姓名性别年龄地址涂片结果报告日期是否高危人群第一次线性探针检测结果第二次线性探针检测结果痰培养药物敏感试验最终检测结果耐多药肺结核患者登记号

报告日期菌型鉴定结果HR报告日期HR报告日期结果报告日期结果培养序号1结果1培养序号2结果2药敏试验序号异烟肼利福平乙胺丁醇链霉素卡那霉素氧氟沙星《耐多药可疑者筛查登记本》市级填写耐多药肺结核患者登记本市级填写登记分类：7类，即1新患者、2复发、3返回、4初治失败、5复治失败、6初治3月末阳性、7其他根据用药史分类分三类：1新患者2既往仅使用一线抗结核药物3既往使用过一线和二线抗结核药物——耐多药肺结核患者病案记录地（市） 单位名称姓名： 性别： 出生年月：年月（岁）职业： 民族：耐多药肺结核患者登记号： 身份证号：现住址：