药物不良反应监测与药物警戒

药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应监测与药物警戒提纲药物不良反应的基本概念和分类药物不良反应报告与监测药物不良反应因果关系评定依据及评定方法药物不良反应与药源性疾病药物警戒

内容提要2021/1/122

药物作用两重性新药的发现与应用:现代医学不断取得长足进步的重要标志药物临床应用:获取治疗效应同时可能伴发药源性损害(是药三分毒)在防范药源性损害的长期实践中,社会逐步建立并完善药品监管机制(法规与机构),医药界及民众加深对药物作用两重性认识

重视药物不良反应监测之背景2021/1/123

无指征使用抗菌药物无指征使用激素无指征使用静脉输液媒体广告:放大药品有效性,隐瞒药品可能风险

“

纯天然,无毒副作用”民众用药意识:迷信洋药贵药迷信静脉输液,自行使用处方药

药物作用两重性

---易受忽视的药理学常识2021/1/12420世纪国际重大药害事件(1)年代地区药物用途毒性表现受害人数1900-1949欧、美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症＞100人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数用药者死亡(＞

1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡＞2082人1935-1970欧、美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酏剂（含二甘醇）抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死1953---欧、美、加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病＞2000人，死亡500人2021/1/12520世纪国际重大药害事件(2)年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法国碘二乙基锡治疗疥疮、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死亡110人1956-1961欧洲、南美、日本沙利度胺治妊娠反应海豹样畸胎＞1万人，死亡5千人1960英、美、澳异丙肾气雾剂止喘严重心律失常、急性心衰死亡3500人1963-1972日本氯磺喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒＞7856人，死亡5%1933-1972美国已烯雌酚保胎（先兆流产)阴道腺癌(女)＞300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害＞2257人2021/1/126

20世纪国际重大药害事件之一Thalidomidedisaster(1961):PhocomeliaEpidemiologicstudiesestablisheditscausetobeinuteroexposuretotholidomide2021/1/127慢性汞中毒

19世纪，陆续出现视力下降，晶体褐色沉淀，角膜周围灰色环，肢端疼痛，牙齿、毛发及指甲脱落等原因不明的症状，甚至造成死亡。自1947年起，经4年多的追踪分析，证明与含汞药物及化妆品有关2021/1/1281922~1934年欧美大量应用氨基比林，引起粒细胞减少症，美国死亡1981人，欧洲死亡200余人。1935~1937年，二硝基酚作为减肥药，造成白内障等一系列神经症状和骨髓抑制症状，报告177例，死亡9例1900~1940年，欧洲用蛋白银作尿道杀菌剂，导致银质沉淀，死亡107人60年代抗阿米巴虫药氯碘喹啉，广泛应用。在日本出现一种剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹的“斯蒙病”，有7800人患病，死亡350人上世纪50年代法国一位药师用二碘二乙基锡治疗葡萄球菌感染，结果引起视力障碍，中毒性脑炎等神经毒病症270例，110例死亡1959~1962年，应用三苯乙醇作为降血浆胆固醇药，1961年发现1000余例用药者乳头增大、阳萎和白内障等疾病，经查与该药有关2021/1/1291956年德国生产反应停，对妊娠反应有良效，动物试验未测到致死量。共有25个国家批准上市。5年后德国、澳大利亚发现海豹肢畸形儿，并证明与反应停有关，(1)畸形儿母亲在孕初曾用过反应停；(2)销售反应停量大的国家，出现畸形儿多；(3)经兔及猴动物实验证明反应停有100%的致畸性。至1963年，共发现此类畸形儿12000多人，其中西德8000多，日本1000多，美国而未批准该药上市1970~1972年英国发现-受体阻滞剂心得宁导致眼-皮肤-粘膜综合症，从上市使用至发现药物毒性达4年之久，这是在每年约有100万患者使用此药的规模下所发现的2021/1/1210

住院患者中6.7%发生严重ADR，每年220万住院患者发生严重ADR，其中20-70%属可预防药物不良反应0.32%为致死性ADR,每年因药源性伤害致死病例达105,000例,居住院病人死因的4－6位

LazarouJ,PomeranzBH,CoreyPN.Incidenceofadversedrugreactionsinhospitalizedpatients:ameta-analysisofprospectivestudies.JAMA1998;279:1200-5

美国对临床药源性伤害的研究报告

---39项前瞻性研究项目荟萃分析2021/1/1211

药名

类别上市年代撤出时间芬氟拉明减肥药19731997.6.17右芬氟拉明减肥药1996.4.291997.9.15特非那定抗组胺药19851998.2.27米贝拉地尔钙拮抗药1997.6.201998.6.8阿司咪唑抗组胺药1988.12.191999.6.18曲格列酮胰岛素增敏药1997.1.292000.3.2近期从美国市场上撤出的处方药(1)

(主要因药品安全性问题撤市1997-2001)2021/1/1212

近期从美国市场上撤出的处方药（2）药名

类别上市年代撤出时间西沙必利胃动力药19932000.7.4阿洛司琼5-HT拮抗药2000.2.92000.11.28格帕沙星抗菌药1997.11.61999.11.1溴芬酸钠镇痛药1997.7.151998.6.22西立伐他汀罗非昔布调脂药非甾体抗炎药1999.12.1219992001.8.82004.10(主要因药品安全性问题撤市1997-2004)2021/1/1213概念及危害性

ADR发生概况我国近年来ADR事件乙双吗啉、乙亚胺致癌200多人,100人死亡酮康唑致肝坏死30多人，4人死亡左旋咪唑致间质性脑炎90多人，2人死亡中药关木通导致肾损害,2000~2002北京市80多例,2000~2001

20多篇文献报道157例

2021/1/1214概念及危害性ADR发生概况

WHO:用药者5%~20%，住院者10%~15%。美国：20世纪70年代住院者28%；

20世纪70年代150家医院39项研究表明每年有200多万病人由于ADR导致病情恶化，其中10.6万人死亡。我国：每年住院病人5000多万，因ADR住院约250万人每年住院病人中约500~1000万人发生ADR

我国有残疾人5000~8000万人，1/3为聋哑人，其中60~80%（约1700万人）与氨基甙类抗生素有关。上报率＜1%2021/1/1215

临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹2003年8月，SFDA《药品不良反应信息通报》明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:

截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂品种ADR报告5,488例,严重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9)

鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件2021/1/12162021/1/1217

加替沙星不良反应病例逾3000例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例（1例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖6例阿昔洛韦不良反应928例，其泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占64.7％，临床存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关利巴韦林不良反应病例1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性贫血11例

国家药品不良反应监测中心

《药品不良反应信息通报》第11期2021/1/1218（一）药物不良反应

（adversedrugreaction，ADR）

定义：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。2021/1/1219指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。药品不良反应

AdverseDrugReaction,ADR2021/1/1220

合格药品正常用法用量下有害反应与用药目的无关的或意外的2021/1/1221（二）药品不良事件：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。GCP的规定：在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。包括：药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误和药品滥用。（三）药品不良信号是指从发展趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。因果关系有待确定。WHO:未知的或尚未完全证明的药品与不良事件可能有因果关系的报告信息。2021/1/1222不良事件/不良经历

AdverseEvent/AdverseExperience,AE不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.2021/1/1223严重不良事件/反应

SeriousAdverseEventorReaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：

导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；2021/1/1224信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。形成假说供一步研究，并使ADR得到早期预警产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。《药品不良反应监测管理办法》中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近。信号(Signal)2021/1/1225卡托普利引起的咳嗽

(WHO-17years)2021/1/1226信号的发布2021/1/1227分类药物不良反应的传统分类根据不良反应的性质分类基于机制的分类2021/1/1228药物不良反应的传统分类与药物剂量有关(A型反应)：有些药物不良反应与剂量大小有直接关系，这类反应也称为A型反应。与药物剂量无关(B型反应)：某些药物不良反应与药物剂量无关，称为B型不良反应。

C型不良反应2021/1/1229A型与B型药物不良反应的特点2021/1/1230蝮蛇抗栓酶致出血2021/1/1231蝮蛇抗栓酶致出血2021/1/1232蝮蛇抗栓酶致出血2021/1/1233C型不良反应不良反应与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期长，无明确时间关系，机制不清。1935年，怀疑非那西丁与2000多例肾损害患者的病因有关，因证据不足，直至1954~1970年经瑞典一医院4博士生对100例肾病患者进行调查分析，认为与滥用非那西丁有关，该药源性疾病的潜伏期可达10~15年非那西丁2021/1/1234根据不良反应的性质分类副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遗效应(residualeffect)首剂效应（firstdoseeffect）继发反应（secondaryeffect）变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncraticreaction)依赖性(dependence)停药综合征（withdrawalsyndroe）特殊毒性(specialtoxicity)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)2021/1/1235（一）副作用（sideeffect）

是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2021/1/1236（二）毒性反应（toxicreaction）

多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acutetoxicity），长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。2021/1/1237（三）后遗效应（residualeffect）

停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2021/1/1238（四）首剂效应指病人在初服某药时，由于机体对药物的作用尙未适应而引起不可耐受的强烈反应。（五）继发反应是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，是药物作用的间接结果。例如：二重感染2021/1/1239(六)变态反应也称过敏反应,因机体事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应.2021/1/1240*SevereCutaneousADR2021/1/1241PerifollicularpapuleswithcentralpustulesExanthematousRashwithPurpura:Vasculitis2021/1/1242环丙沙星致光敏性皮炎2021/1/1243环丙沙星致光敏性皮炎2021/1/1244（七）特异质反应

（idiosyncraticreaction）与药理作用无关的，难以预测的不良反应，根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。表现:对低剂量药物有极高的敏感性；对大剂量药物极不敏感性,华法林伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等甚至新鲜蚕豆在极少数病人中引起的溶血并导致严重贫血。因病人体内的葡萄糖一6一磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏。G6PD缺乏是一种性连锁隐性遗传。这种酶对于维持红细胞内谷胱甘肽（GSH）的含量是必不可少的，而GSH又是防止溶血所必须。

2021/1/1245（八）依赖性（dependence）

反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。

2021/1/1246

身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。作用于中枢神经系统的药物如镇静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引起依赖性。

2021/1/1247(九)致癌作用：

国际癌症研究机构（IARC）从1972年到1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用，药物有4种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。可能有致癌作用的药物有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。

2021/1/1248

已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等。某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子DNA产生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。已知的突变物中90%有致癌性。2021/1/1249抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变，阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变，绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变，氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤。2021/1/1250(八)致畸作用：妊娠2周到3个月期间是胚胎发育最活跃时期。因此，这个时期用药不当可引起胎儿畸形。2021/1/1251已证实下列药物对胎儿具有致畸性：

乙醇、烷化剂（百消安、氮芥、环磷酰胺等）、抗代谢药（甲氨喋呤、5-FU、6-MP等）、一氧化碳、香豆素类抗凝剂、乙芪酚、碳酸锂、汞制剂、青霉胺、苯妥英钠、视黄酸、三甲双酮、沙利度胺（反应停）、四环素类、丙戊酸等。2021/1/12521966~1972年美国发现300多例少女患阴道癌，经调查证实母亲孕期曾用已烯雌酚防治先兆性流产，潜伏期达10余年1939~1950年，美国发现有600多女婴的外生殖器男性化，经追查分析是母亲在孕期为防治先天性流产曾用过黄体酮2021/1/1253药物不良反应的新分类A类反应(augmentedreaction,扩大反应)B类反应(bugsreaction,过度反应或微生物反应)C类反应(chemicalreaction,化学反应)D类反应(deliveryreaction,给药反应)E类反应(exitreaction,撤药反应)F类反应(familialreaction,家族性反应)G类反应(genetotoxicityreaction,基因毒性反应)H类反应(hypersensitivityreaction,过敏反应)U类反应(unclassifiedreaction,未分类反应)2021/1/1254A类反应药物对人体呈剂量相关性的反应,可预知.停药或剂量减少可部分或完全改善.2021/1/1255B类反应(过度反应或微生物)由促进某些微生物生长引起的不良反应,可预知.与A类反应不同的是其直接的和主要的药理作用针对的是微生物体而不是人体例如二重感染.2021/1/1256C类反应(化学反应)许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学作用,以化学刺激为基本形式,致使大多数病人在使用某制剂时会出现相似的反应,其严重程度与药物的浓度有关.包括:药物外渗静脉炎注射部位疼痛酸碱灼烧接触性皮炎等.2021/1/1257D类反应(给药反应)不良反应是因药物特定的给药方式而引起的,与剂型的物理性质和给药方式有关..改变给药方式,不良反应即可停止.例如:植入药物周围的炎症或纤维化.注射剂中微粒引起的血栓等.2021/1/1258E类反应(撤药反应)停止给药或剂量突然减少后发生,再次使用该药物可使反应改善.反应与疗程有关常可引起的药物有:阿片类苯二氮卓三环抗抑郁药2021/1/1259F类反应(家族性反应)反应特性由家族性遗传疾病决定.苯丙酮酸尿症镰状细胞性贫血苯丙氨酸羟化酶基因缺陷引起的遗传性氨基酸代谢障碍性疾病。常染色体隐性遗传。最早报告于1934年。临床特征是严重的智力发育障碍（白痴）及尿中有过量苯丙酮酸排出。2021/1/1260苯丙酮酸尿症苯丙氨酸是必需氨基酸之一。人体摄入的苯丙氨酸除用于蛋白质合成外，在肝脏苯丙氨酸羟化酶及其辅因子的作用下生成酪氨酸，酪氨酸也是人体必需的氨基酸，可用以合成多巴胺、肾上腺素、甲状腺素等重要激素和神经递质。有些人因遗传基因缺陷，其苯丙氨酸羟化酶（或辅因子）缺乏或活性减低，苯丙氨酸主要代谢途径受阻，血液中游离苯丙氨酸浓度异常升高，次要代谢途径活跃，致正常代谢时数量很少的产物苯丙酮酸在体液中明显增多，于是出现高苯丙氨酸血症及苯丙酮酸尿症（见图苯丙酮酸尿症发病机理示意图）。引起新生儿中枢神经系统分化停滞或发育迟缓的有害物质可能就是苯丙氨酸本身。2021/1/1261G类反应(基因毒性反应)药物能损伤基因,出现致癌致畸潜在致癌物2021/1/1262H类反应(过敏反应)常见.反应与剂量无关,需停药不可预测I型：速发型(immediate,anaphylactic)，(IgE)

例如：青霉素的过敏性反应Ⅱ型：细胞毒型(cytotoxicantibody)，(IgG,IgM)

例如：甲级多巴的溶血性贫血Ⅲ型-免疫复合物型(antigen-antibodycomplex)，(IgG,IgM)

例如：普鲁卡因胺引起的狼疮而Ⅳ型-迟发型(delayedhypersensitivity)，超敏反应(Tcell)

例如：接触性皮炎2021/1/1263环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜2021/1/1264环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜2021/1/1265环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜2021/1/1266U类反应(未分类反应)机制不明

例如:辛伐他汀的肌肉反应

药源性味觉障碍2021/1/1267药物不良反应发生的原因药物方面的因素机体方面的因素其他因素2021/1/1268药物方面的因素药物的选择性药物作用的延伸药物的附加剂药物的剂量、剂型药物的质量服药的时间2021/1/12691960~1966年，用异丙肾上腺素气雾剂治疗哮喘，引起心动过速和心律失常，死亡3500多人胶囊染料常引起固定药疹1937~1938年，美国一药厂用二乙烯甘醇作溶媒配制磺胺药，导致肾功能衰竭358例，死亡197例2021/1/1270机体方面的因素种族差别：异烟肼乙酰化有快慢，快代谢性易发生药物性肝炎甚至肝坏死。慢代谢性易引起周围神经炎性别：女性敏感，但药物性皮炎男女比率为3﹕2年龄：婴幼儿对药物敏感，代谢慢、排泄慢，不良反应发生率高。60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为15.4%2021/1/1271机体方面的因素个体差异：药物代谢酶的遗传多样性巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，但个别产生兴奋。病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。用药者的病理状况：慢支患者对阿司匹林过敏的多血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。2021/1/1272其他因素给药途径联合给药用药时间医师药师的职业道德2021/1/1273给药方法影响：误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。给药途径：口服药引起消化道反应。用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。减药或停药：激素停药发生的反跳现象。2021/1/1274药物相互作用：联合用药品种越多不良反应发生率越高。（见下表）

并用药种类ADR发生率5种4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40%21种以上45%用药种类与ADR发生率2021/1/1275药源性疾病药源性疾病（Drug-induceddisease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。2021/1/1276ADR与药源性疾病的关系

特性 ADR药源性疾病反应程度 可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用2021/1/1277ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal2021/1/1278第五节药物警戒2021/1/1279

临床药源性危害的来源药物已知不良反应不可避免可避免用药错误

假药,劣药,药品质量问题可预防的药品不良事件对患者的伤害致伤残、死亡未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用2021/1/1280误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件可疑药品不良反应2021/1/1281药物警戒“有关药物不良反应及任何其他药物相关问题的检出、评估、理解和防范的科学与活动。(WHO,2002)”2021/1/1282

药物警戒的工作目标

发现、评价和防范药物不良反应或任何其他可能与药物相关的不良事件

PV范围从一般化学药品到传统药物、草药、血液制品、生物制品、疫苗及医疗器械

实施药物警戒，加强临床药物治疗监护体系,有利最大程度降低临床用药风险,促进临床合理用药,意义重大2021/1/1283

药物警戒的工作内涵

药物不良反应(ADR)假劣药物应用所致伤害药物治疗错误(ME)所致伤害药物的急性、慢性中毒药物滥用所致伤害药物与化学品、其他药物与食物的不良相互作用扩大临床用药适应症所致药物不良事件药物非预期不良反应所致伤害2021/1/1284药物不良反应监测的方法和报告系统2021/1/1285定义药物不良反应报告和监测是指药物不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。2021/1/1286药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应监测的作用药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法代表药（氯氮平、替马沙星）

2021/1/1287ADR监测的必要性新药临床试验有局限性：FIVETOO:

设计－toosimple

范围－toonarrow

人数－toosmall受试者-toomiddle

时间－tooshort

2021/1/12883倍定律(TheRuleofThree)假如某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。

IfnoADEsoccurinNpatientstheupperlimitofthe95%confidenceintervalforthefrequencyofeventsisapproximately3/N.1/100----------------3001/1000----------------30001/10000----------------300002021/1/1289ADR监测的必要性大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药WHAT??WHAT??2021/1/1290药物不良反应监测的方法列队研究(cohortstudy)病例对照研究自愿呈报系统2021/1/1291药品不良反应监测方法自发呈报系统(spontaneousreportingsystem,SRS)处方事件监测(prescription-eventmonitoring,PEM)医院集中监测(hospitalintensivemonitoringsystem)药物流行病学研究(pharmacoepidemiology)2021/1/1292自愿呈报系统

由于列队研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。2021/1/1293自发呈报系统自发呈报：是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。自发呈报是上市后ADR监测的最简单、最常用的方式。在ADR监测中占有极其重要的位置，在今后相当长的时期，仍将是ADR监测的主要方式。2021/1/1294自发呈报系统优点:监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的ADR信号。对于罕见的ADR，自发呈报是唯一可行的方式缺点:漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。2021/1/1295列队研究

常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。列队研究不能发现罕见的不良反应。2021/1/1296病例对照研究病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。己烯雌酚引起女儿阴道腺癌；反应停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿

2021/1/1297处方事件监测

(PEM)PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家DavidFinney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非ADR的报道。操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果。2021/1/1298