第24章 胰岛素及口服降血糖药

第24章

糖尿病

胰岛素及口服降糖药

第一节概述/v_show/id_XMzI3NTQ4MzY=.html一什么是糖尿病?糖尿病是一种新陈代谢障碍所引起的疾病，病人无法有效利用血液里的葡萄糖，而造成血糖过高，甚至尿中有糖的现象，而且也会影响到蛋白质和脂质的代谢障碍，因而有糖尿病种种并发症状出現。这是2001年7月25日，美国南达科他州49岁的鲁克斯在医院接受透析治疗。糖尿病使他不得不每周接受三次透析。中医的看法中医称糖尿病为消渴症。《黄帝内经》依据不同的病机、主证分别谓之“消渴”、“肺消”、“消中”等。古医书《说文解字病疏下》解释：“消，欲饮也。”《古代疾病候疏义》解释：“……津液消渴，故欲得水也。”名之为消渴病，多尿为其特征：“其人一日饮水一斗，小便亦一斗。”汉代张仲景《金匾》载有：“渴欲饮水不止，”“渴欲饮水，口干舌燥。”又说：“消谷饮食，大便必坚，小便必数。”又说“能食而瘦”这些记载与糖尿病的症状相似。故历代医家一直把糖尿病称为消渴病。中医将糖尿病的“三多”，即“多饮为上消，多食为中消，多尿为下消”。

糖尿病

发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病–β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏(空腹血糖≥

7.0mmol/L或餐后2h血糖≥

11.1mmol/L)Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)(部分人有三多一少症状，多数人无症状空腹BS≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L)这是2003年10月27日，墨西哥莫雷利亚市的一名学生在用餐时与同学交谈。据墨西哥卫生部官员透露，饮食结构不合理以及缺乏运动导致墨西哥肥胖人口比例不断上升。此外，越来越多的青壮年开始过早出现高血压、高血脂和糖尿病等病症。

二流行病学流行病学1、全球糖尿病患者总量已超过1亿人。据世界卫生组织有关资料研究表明，在二十世纪八十年代中期，糖尿病患者总量在3000万人左右，至九十年代中期十年间，增长4倍，达到1.2亿人，到2005年全球糖尿病患者总量达到2.4亿人，年平均增长率10%左右。流行病学2中国是当今世纪糖尿病患者最多的国家之一。印度、中国、美国是当今世界糖尿病患者最多的三个国家，2000年的糖尿病患者总量分别是3600万人、3000万人、1700万人特点：患者多，但发现率低，约60%患者未被发现；

中国人群糖尿病90%以上为2型糖尿病；

发病率逐年上升；

发病率城乡差别大，富裕地区与贫穷地区差别大。

发病年龄有年轻化趋势。

合并症可波及全身各个系统，特别是眼睛、肾脏、心血管系统、神经系统等组织器官。

糖尿病治疗方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)

普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β

链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)

重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等）Ⅱ型糖尿病

控制饮食药物治疗常用药物种类

磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲双胍类：二甲双胍、苯乙双胍

α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖acarbose

胰岛素增敏剂:噻唑烷酮类（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）1998第二节胰岛素胰岛胰岛细胞根据形态、染色特点和功能，可分为：A细胞(α细胞,占20%)，分泌胰高血糖素(glucagon)。B细胞(β细胞，占70%)，分泌胰岛素(insulin)。D细胞(占4~5%)，分泌生长抑素(SS)。PP细胞(F细胞)，分泌胰多肽(PP)。D1细胞，可能分泌血管活性肠肽。一.药理作用胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。人胰岛素原的化学结构

1958-1965年中国科学家首先人工合成牛胰岛素结晶与NobelPrize擦肩而过第一次人工合成牛胰岛素结晶人工牛胰岛素动物试验成功胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少二.作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的α-亚单位两个90kD

的β-亚单位

α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成与INsR

α-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运三.体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射四.临床应用

重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病其它含胰岛素的制剂

极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰五.不良反应

低血糖反应：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷

过敏反应：异体蛋白进入人体所致反应性高血糖：低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性局部反应：脂肪萎缩胰岛素耐受性–胰岛素抵抗

(insulinresistance,INR)

定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低分类急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多

受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第二节口服降糖药

一、磺酰脲类

二.双胍类

三.α

-葡萄糖苷酶抑制剂

四.胰岛素增敏剂

一、磺酰脲类

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)---第一代

氯磺丙脲(chlorpropamide)----第一代

格列本脲

(glibenclamide)----第二代

格列吡嗪(glipizide)-----第二代格列美脲(glimepride)----第二代格列齐特(gliclazipe)----第三代

格列喹酮(gliquidone)---第三代

(一)、药理作用机制

降血糖

内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）

降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）磺酰脲类药物与胰岛β细胞磺酰脲受体结合阻止与受体偶联的ATP敏感K+通道

K+外流细胞膜去极化电压依赖性钙通道开放，钙内流

[Ca2+]i触发胰岛素的释放

对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力(二).体内过程

口服易吸收血浆蛋白结合率很高

t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(三)、临床应用

糖尿病

胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症

(四)不良反应

胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害

持久性低血糖(五).药物相互作用

血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与糖皮质激素（？）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖常见的肝药酶抑制剂

别嘌醇,氯霉素,氯丙嗪,西咪替丁,环丙沙星,地尔硫卓；乙醇,红霉素,丙米嗪,异烟肼,酮康唑,美托洛尔,甲硝唑,咪康唑；口服避孕药,保泰松,普萘洛尔,奎尼丁,丙戊酸钠,磺吡酮,磺胺药,硫利达嗪,甲氧苄啶,维拉帕米等.常见的肝药酶诱导剂巴比妥类（苯巴比妥）,卡马西平氨鲁米特,灰黄霉素,氨甲丙酯苯妥英,格鲁米特,利福平,磺吡酮等.二.双胍类

药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素临床应用轻症糖尿病，肥胖病人不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）三.α

-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药Acarbose

机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量四.胰岛素增敏剂

(针对胰