非小细胞肺癌的化疗药物

NSCLC的化疗药物NSCLC治疗的历史回顾*LabeldoesnotincludeNSCLC-specific

indicationFirst-lineSecond-lineThird-lineNot

approvedMedianoverallsurvival,months12+~8–10~6~2–41970Bestsupportive

care1980 1990Single-agent

platinum2000DoubletsCisplatin*1978Carboplatin*1989ErlotinibPemetrexed2004Docetaxel1999PaclitaxelGemcitabine1998Vinorelbine1994Docetaxel2002Bevacizumab2006Gefitinib2003Standard

therapiesFoodandDrugAdministration.At/cder/cancer/druglistframe.htm.AccessedAugust28,2006.;NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN).PracticeGuidelinesinOncology.Non-smallcelllungcancerv2.2006.AccessedAugust28,2006.Schrumpetal.Non-smallcelllungcancer.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.

7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;

2005.凯美纳埃克替尼2011.6按

FDA/SFDA批准的时间2010EGFR-TKIBevacizumab

+

化疗Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.

JClinOncol.2009;26:4232–4235.KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驱动基因为靶点**以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR野生型EGFR突变鳞癌EGFR突变ALK+KRAS突变其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌目前NSCLC的标准治疗1999年前不加选择的治疗个体化治疗进展以组织学类型为基础的模式以致癌驱动因子为靶点的模式EGFR突变患者任然需要化疗OPTIMAL研究ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract

7520.00.20.40.60.80101.0403020时间

(月)OSEGFR-TKI和化疗

(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI

(n=33)：中位20.67个月仅化疗

(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗

vs.

仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI

vs.

仅化疗：P=0.057Log-rank

P值<0.0001对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗野生型或状态不明患者化疗是首选非小细胞肺癌化疗的发展史解决的主要问题1990s~2010s1990s~该怎么化疗？铂类联合不同三代细胞毒化疗药物之间比较不同方案疗效无显著差异4-6个周期的含铂两药联合低毒、针对特定人群培美曲塞2000s~2004~2009~靶向治疗出现后，化疗的地位？突变首选TKI，野生首选化疗多线治疗，合理布局三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.

Gem/Cis维持治疗Pemvs.

Placebo二线治疗Pemvs.

DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%

CI)0.84(0.74,

0.96)0.70(0.56,

0.88)0.78(0.61,

1.00)P值0.0110.0020.048鳞癌N=244N=299N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%

CI)1.23(1.00,

1.51)1.07(0.77,

1.50)1.56(1.08,

2.26)P值0.0500.6780.018WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#

B2.6*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC组织学驱动的个体化化疗：一独枝秀抑或万紫千红？JMDB中预设的非鳞癌亚组分析显示：

培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌的OS更好

ScagliottiGV,etal.JClinOncol.

2008;26(21):3543-51培美曲塞/

顺铂(N=512)吉西他滨

/顺铂(N=488)Median11.8

mos10.4

mos(95%

CI)(10.4,

13.2)(9.6,

11.2)Adjusted

HR(95%

CI)0.81(0.70,

0.94)优效性检验P=0.005PARAMOUNT：诱导+维持阶段的结果进一步证明培美曲塞对非鳞癌患者的生存优势1.0培美曲塞

(n=359)：中位16.9个月安慰剂

(n-180)：中位14.0个月OS0.80.60.40.2 HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01910.0061218243036受试患者时间

(月)培美曲塞

+BSCN=35927620013877150安慰剂

+

BSCN=18013278492380Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstract

LBA7507.ECOG

1594研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#

PD6.4.1.(m)(m)方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63mOS 多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43PFS 多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.6812Rodrigues-PereiraJ,etal..

JTO泰索帝75

mg/m2

+卡铂

[AUC]

=

5

mg/mLx

min培美曲赛500

mg/m2

D1,卡铂

[AUC]

=

5

mg/mLx

min既往未化疗的IIIB/IV期非鳞NSCLC分层因素PS:0or1Vs2StageIIIbVs

IV(N=260)R主要终点：无毒性(3/4级)生存时间(SWT)激素预处理:

泰索帝组地塞米松8mg

PO

bid，6次(在泰索帝静滴前12小时给予首剂)S380研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究全球23个中心参与13S380

研究:培美曲赛/卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究SWTUnadjusted:HR=1.01[95%CI,0.72to1.42],

P=0.933Adjusted:HR=0.93[95%CI,0.66to1.32],P=

0.698Log-rankP-value=

0.934Unadjusted:HR=0.96[95%CI,0.72to1.29],

P=0.801Adjusted:HR=0.91[95%CI,0.67to1.23],P=

0.534Log-rankP-value=

0.800Progression-free

survival Overall

survival0.6.8.Unadjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.60],P<

0.001Adjusted: HR=0.45[95%CI,0.34to0.61],P<

0.001Log-rankP-value<

0.0013.2

months0.7

months药物靶基因基础上的个体化化疗：雾里看花RRM1,ERCC1与DNA损伤修复JournalofClinicalOncology,2013,31(8):1050-1060.早期NSCLC预测标志物研究TranslLungCancerRes

2013;2(3):208-221MCoboetal,JCO

2007MCoboetal,JCO

2007ASCO

2013：基于

ERCC1和RRM1表达的个体化化疗选择并不可靠BeplerG,etal.JClinOncol.

2013;31:2404-12根据预测标志物选择方案的试验组疗效劣于对照组或相当肺癌化疗的个体化聚焦于单一基因很难有突破从代谢组学或药物代谢酶角度进行研究可能为个体化化疗研究提供空间维持治疗：进步与局限症状肿瘤负荷时间(月)诱导治疗继续治疗二线治疗一线化疗后，为何要考虑继续维持治疗？MauricePerol,etal.Chest

2013ESMO.1.00.80.60.40.20.0

0 6 1236OS18 24 30时间

(月)培美曲塞

(n=359)：中位16.9个月安慰剂

(n-180)：

中位14.0个月HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.CiuleanuT,etal.Lancet2009;374:

1432-1440.化疗的优化：维持治疗可将化疗疗效最大化维持组不维持HR=0.7995%CI=0.65–0.95P=

0.0120.00.20.40.60.81.0OS06121824 30时间

(月)364248培美曲塞

(n=441):

13.4m安慰剂

(n=222):

10.6m维持组不维持培美曲赛维持：显著延长患者总生存PARAMOUNT研究：OS

JMEN研究：OS继续维持治疗的获益OS获益研究名称分组患者数OS(m)P值BrodowiczGEM

vs.BSC66vs.33(KPS>80)25.3

vs.12.2HR=2.1ParamountPem

vs.observation359

vs.18016.9

vs.14.00.00006BrodowiczTetal,LungCancer2006;

52:155-163.Paz-AresLG,etal.LancetOncol.2012;13(3):247-55.PérolM,etal.JClinOncol.2012;30(28):

3516-24.ZhangL,etal.2013ASCOAbstract

8015.研究名称分组患者数PFS/TTP(m)P值BrodowiczGEM

vs.BSC138

vs.686.6

vs.5.0<0.001PerolGEM

vs.observation154

vs.1553.8

vs.1.9*<0.0001ParamountPemvs.

observation359vs.

1806.9vs.

5.590.00006TFINEDocvs.BSC118

vs.616.1

vs.2.80.002PFS获益毒性反应培美曲赛维持治疗患者耐受性良好†

3/4级毒性fish检验p<0.05Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstract

LBA7507.安慰剂(n=180)1/2级

(%) 3级

(%)培美(n=359)1/2级

(%) 3级

(%)17.5 4.710.6乏力

(%)†恶心

(%)2.21.1037%的患1者3.4接受了

06.6周期的治疗，≥贫血(%)

†11.76.4 4.40.6呕吐(%) 平均治疗7.5周期数为0.37.9个周期1.1，0粘膜炎/口腔炎

(%最) 长接受维5持.8

治疗的周0.6期数为424.2个周期 0感觉神经毒性

(%)5.30.36.10.6中性粒细胞减少

(%)

†5.05.80.60白细胞减少(%)2.82.200ALT(SGPT)

(%)2.50.30.6030%—50%安慰剂组患者获疾病控制。以病理类型或EGFR突变状态去筛选维持患者是否最为合适?未来能否探寻预测一线化疗获益后疾病快速进展的分子标志，以此筛选患者进行维持治疗或从肿瘤干细胞层面研究使维持治疗更加精准维持治疗局限与未来方向能否从基因层面筛选适合维持治疗的患者？培美曲赛：Rechallenge研究Zuo,etal，molecularandclinical

oncol.,201431例一线或二线接受培美曲赛治疗且达DCR肺腺癌患者，疾病进展后再次使用培美曲赛的回顾性分析化疗与新型药物的结合：日久弥坚吉西他滨

1,250mg/m2

(d1,8)；顺铂

75mg/m2或卡铂

5×AUC

(d1)；厄洛替尼

150mg/天

(d15–28)安慰剂厄洛替尼150mg/天既往未治IIIB/IV期NSCLC(n=450)R11PD吉西他滨(d

1,8)

+

顺铂或卡铂(d1)+

安慰剂(d15-28)q4wks

x6个疗程吉西他滨(d

1,8)

+

顺铂或卡铂(d1)+

特罗凯(d15-28)q4wks

x6个疗程PD按分期、组织学、吸烟状态和化疗

方案分层治疗治疗后筛选研究后(可选)主要终点：无进展生存期(PFS)2009年4月~2010年9月共入组451例患者，其中特罗凯组226例，安慰剂组225例化疗与EGFR-TKI联合：FASTACT

IIWuYL,etal.LancetOncol.2013;14:777-86.FASTACT

II突变亚组分析：PFS显著延长，OS也显著延长PFS

probabilityOS

probability31.4GC-Tarceva(n=49)GC-placebo

(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092GC-Tarceva(n=49)GC-placebo

(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.00011.00.80.60.40.21.00.80.60.40.26.9 16.80

0 4 8 12 16 20 24 28 32Time

(months)20.60

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36Time

(months)PFSOSWuYL,etal.LancetOncol.2013;14:777-86.CombinedOSanalysis:mutation

categories1.00.80.60.40.20EstimatedOS

probability0 3

6 9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51Time

(months)1.00.80.60.40.20EstimatedOS

probabilityTime

(months)0 3

6 9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51236

230

223

217

202

192

173

160

145

131

117

90

50

38

22

6 1 0119

113

103

95

87

72

63

55

51

43

38

27

14

9 1 1 0 0AfatinibChemoNoof

patients183

181

167

154

141

128

111

91

80

70

64

51

27

20

11

3 0 093

86

82

78

75

69

61

55

50

40

32

25

20

14

9 4 1 0AfatinibChemoNoof

patients

Del19 Afatinibn=236Chemon=119Median,monthsHR

(95%CI),p-value31.7 20.70.59

(0.45–0.77),p=0.0001

L858R Afatinibn=183Chemon=93Median,monthsHR

(95%CI),p-value22.1 26.91.25

(0.92–1.71),p=0.1600该研究意义首次提出Del19和L858R突变是两种不同的肺癌，19突变总生存超过30个月，21突变较一线先化疗未有提高。如何治疗21突变成为新的课题。一线治疗先TKI还是先化疗的争论初现端倪：--

19突变患者一线优先EGFR-TKI治疗确立地位。--

21突变患者一线先化疗后TKI治疗可能更有优势。与TKI有不同的亲和力？伴随不同比例的EGFR扩增？具有不同程度的异质性？19和21外显子突变不同临床意义的

可能机制

异质性：21外显子突变更易与耐药突变并存?3例19外显子突变合并T790M,

12例21外显子突变合并T790M或其他的uncommon突变EGFR突变克隆T790M突变克隆CP贝伐珠单抗15mg/kg+

CPOS估计值

%0 103040ITT人群2个月(n=444)(n=434)HR(95%

CI)0.79(0.67–0.92)p值0.003中位OS

(月)10.312.350贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展

(PD)100020生存

(月)8060402010.3 12.3Sandler,etal.NEJM

2006化疗与抗血管靶向药物联合：E4599AVAPERL：顺铂/培美曲塞/贝伐珠单抗一线治疗后贝伐珠单抗/培美曲塞维持治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究的OS*PBBHR95%CIP中位PFS

(月)自诱导阶段起10.26.60.580.45-0.76<0.0001自随机起7.43.70.570.44-0.75<0.0001中位OS

(月)自诱导阶段起19.815.90.880.64-1.220.32自随机起17.113.20.870.63-1.210.29不同