新生儿肝内胆汁淤积症

新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）全解Cirtin缺点造成的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功效异常为重要临床体现的遗传代谢病。作为一种线粒体溶质载体蛋白，citrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用，因此其缺点可造成复杂多样的代谢絮乱，涉及低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。本病文献报道最早见于，患者以日本人为主，但近来的研究提示在中国，特别是华南并不罕见，如华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查成果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达1/48。提高对本病的认识、诊疗和治疗水平，对于改善患儿临床症状至关重要，应当引发我国儿科临床工作者足够的重视。临床体现总结NICCD重要临床体现：①新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸等婴儿肝炎综合症体现，部分患儿可有凝血功效障碍，可有白内障等半乳糖血症体现;②血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白/总蛋白减少，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，往往伴甲胎蛋白明显增高;③血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高;④尿液分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高。鉴别诊疗NICCD以肝脏受累为突出临床体现，除了先天性感染外，还需与下列代谢性疾病鉴别：①酪氨酸血症Ⅰ型，也有肝大、黄疸、肝功效异常，但尿液分析以4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸增高为突出特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊药品，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。②半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功效异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明显增高，酶学分析1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶(GLAT)或尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶(GALE)活性减少，部分患儿血半乳糖明显增高，而半乳糖-1-磷酸明显减少，提示半乳糖激酶(GALK)缺点。治疗本病治疗以饮食控制为主。发病过程中的一种核心环节是胆汁淤积造成脂溶性维生素和脂肪酸肠道吸取不良，因此要减少饮食中的长链脂肪酸，代之以吸取不依赖胆汁中的中链脂肪酸，同时注意补充维生素A，D，E，K等脂溶性维生素。半乳糖也会加重肝脏负担，应减少摄入。大量碳水化合物或者静脉应用甘油和果酸制剂都能够加重NICCD病情，甚至能够造成严重的脑水肿，而临床实践中发现富含蛋白质和脂肪的食物含有改善症状的效果。这些经验应当引发临床足够的重视，以免加重病情，甚至造成不必要的纠纷。病情严重者可加用精氨酸控制血氨。丙酮酸钠和枸缘酸钠对于控制高血氨可能有效，但需要积累更多的临床经验。即使大多数患儿预后良好，但也有少数患儿最后需接受肝脏移植治疗。后话新生儿黄疸临场常见，但碰到黄疸持久不退且有肝功效损害者应想到citrin缺少。若伴有高血氨和高乳酸血症，同时AFP明显增高，则应从速做血样MS-MS和尿样UP-GC-MS等有关检测，尽早做出NICCD的临床诊疗，方便采用针对性方法早期治疗，改善患儿预后。婴儿胆汁淤积性黄疸须知全网公布：-06-2321:24发表者：王建设(访问人次：3310)婴儿胆汁淤积性黄疸是指结合胆红素升高引发的黄疸，它含有潜在的危险因素，意味着肝胆功效的异常。早期发现胆汁淤积性黄疸，及早、对的诊疗黄疸的病因，对于疾病的治疗和预后有重要意义。

一、病因

胆汁淤积性黄疸需要及时诊疗和治疗。分辨患儿为胆汁淤积性黄疸还是非胆汁淤积黄疸含有重要意义。

1月龄胆汁淤积性黄疸的最常见因素是胆道闭锁和婴儿肝炎，其它因素尚有：a1抗胰蛋白酶缺少症、肝外胆道阻塞，如胆总管结石、胆囊管囊肿；代谢异常，如酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功效低下；胆汁酸代谢的先天缺点；Alagille综合症；Citrin缺点、感染；以及其它少见疾病。其中由细菌性败血症、半乳糖血症、全垂体功效减退或结石引发的黄疸，为急性起病，容易引发医生和家长的警惕，从而得到早期诊疗和治疗。值得注意的是，有一部分胆汁淤积性黄疸患儿由于体现良好，生长正常，往往被认为是生理性黄疸或母乳性黄疸。这些患儿如能及时就诊、得到及早治疗，可改善病情，避免并发症。特别胆道闭锁患儿，如果在45-60天内实施手术，能够重建胆汁流、达成肝脏最长久存活。

二．对黄疸患儿的初步评定

1、黄疸，白色大便和/或深色尿液提示可能存在胆汁淤积性黄疸

婴儿排出白色便提示可能存在胆汁淤积，特别持续白便含有高度特异性。值得注意的是，有文献报道少数新生儿虽排出白色大便，但白便次数少于3次，经检查，这些新生儿并不存在肝脏疾病。由于疾病的动态性，部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常，如胆道闭锁患儿早期为不完全闭锁，可能大便颜色正常。并且由于造成黄疸的病因不同，大便颜色也不相似。

深色尿液也是结合胆红素升高的一种非特异性体现。

如果健康足月新生儿黄疸伴白便或黄疸持续存在超出3周龄时，应进一步检测结合胆红素与否升高。

2、总胆红素和直接胆红素的测定

结合或非结合胆红素升高均可造成婴儿黄疸，因此检测分析血清胆红素对于分辨黄疸病因含有重要作用。

2周龄婴儿发现黄疸，应当检测总胆红素（TB）和直接胆红素(DB)以进行临床评定。母乳喂养的患儿如果无其它病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确切监护，能够在3周龄时复诊。如黄疸持续存在，则进行总胆红素和直接胆红素的测定。TB<5mg/dL时，DB>1.0mg/dL；或TB>5mg/dL,DB占TB的比例>20%均为异常。

三、对结合胆红素升高的婴儿的初步评定

结合胆红素升高表明存在胆汁淤积,需要对病因进行完整的诊疗性评定。评定的目的是：拟定胆汁淤积的病因，最少要能排除胆道闭锁。

1、病史和体格检核对于结合胆红素升高患儿的评定意义项目特殊问题意义病史父母或同胞之间与否出现同样状况如父母有类似状况，提示常染色体显性遗传疾病；如出现在兄弟姐妹之间提示遗传性疾病或非遗传性疾病如：α-1AT缺少、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、Alagille综合征、囊性纤维化（CF）血缘关系与否存在常染色体隐性遗传疾病？宫内感染对婴儿的影响

TORCH感染、HBV、其它妊娠胆汁淤积家族性进行性肝内胆汁淤积胎儿超声发现有否胆总管囊肿和肠道异常ABO血型或Rh血型不合溶血出生体重不大于胎龄儿要着重考虑胆道闭锁新生儿感染（尿路感染、败血症、病毒感染）常有结合胆红素升高喂养史和体重增加状况婴肝能够造成生长发育缓慢（FTT）；代谢性疾病可造成厌食、FTT和黄疸肠道病史—呕吐和排便呕吐：代谢性疾病、幽门狭窄、肠梗阻；排便延迟：CF、甲低；

腹泻：感染、代谢性疾病、PFIC1、CF

白陶土样便：胆道闭锁营养来源母乳或配方乳品；

配方奶粉：含半乳糖—半乳糖血症

含果糖或蔗糖—遗传性果糖不耐受情绪异常易激惹：可能与代谢性疾病有关

嗜睡：甲低或全垂体功效减退尿色深色尿提示结合胆红素升高大便颜色白色或陶土样便提示胆汁淤积，注意排除胆道闭锁过量出血凝血异常、Vk缺少体格检查生命体征；体重、身高、头围；健康状况整体评价；

营养状况评价与否存在急性疾病五官检查有否Alagille综合征体现；有否巩膜黄染；眼底镜检查（有否宫内感染），裂隙灯检查与否有Alagille或白内障；与否婴儿鼻漏胸部和心脏检查肺炎：提示感染引发黄疸

心衰：充血性肝病

心脏杂音或其它先天性心脏疾病：胆道闭锁或Alagille综合征腹部检查腹胀、腹水、腹壁静脉曲张；

肝脏大小、质地；脾脏大小、质地；

有否肿块、脐疝观察尿布深黄色尿液提示结合胆红素升高

白色或陶土样便：胆汁淤积，注意排除胆道闭锁皮肤

神经系统有否外伤、瘀点、皮疹

总体评定精力、发音语调、协调能力等

2、半乳糖血症和甲状腺功效低下患儿，应评定或重复进行新生儿筛查，这些疾病需要尽快解决以避免后遗症。另外应当注意到，胆汁淤积症患儿尽管得到确诊，仍然有存在其它疾病的可能性。如果按照初步诊疗经适宜治疗后黄疸仍不缓和，应当考虑应用其它办法进一步评定。

3、超声检查

超声检查有助于鉴别解剖构造异常，如胆总管囊肿等。经超声检查发现胆囊较小或缺如提示肝外胆道阻塞，但是超声检查的敏感度只有73%，因此不能仅凭超声成果来排除肝外胆道阻塞。超声发现“三角征”(肝门部纤维块)有助于诊疗肝外胆道闭锁。但是这项技术还依赖于操作者的技术水平和经验。

对于不明病因造成的胆汁淤积症，推荐使用超声检查来进行评定和协助诊疗。

4、GGT(γ-谷氨酰转肽酶)

GGT曾经被用于鉴别胆道闭锁和婴肝，特别是年长的胆汁淤积婴儿低GGT有助于协助排除梗阻；低GGT伴AKP升高提示遗传性或代谢性疾病造成的肝内胆汁淤积。GGT升高的程度对于区别胆汁淤积的病因没有协助。

四、对胆汁淤积性黄疸患儿的进一步评定

胆汁淤积性黄疸重要应分辨肝细胞性胆汁淤积和梗阻性胆汁淤积；分辨是生理性胆汁淤积还是解剖构造异常造成的胆汁淤积；需要用药品治疗还是手术解决。

有价值的检测办法涉及：经皮肝穿刺活检、核素扫描、十二指肠抽吸液分析等。

1、经皮肝穿刺活检

经皮肝穿活检安全快速，有助于提供特异性诊疗。50%-99%的胆道闭锁患者通过肝穿活检得到对的诊疗。肝活检诊疗胆道闭锁（BA）的敏感度为99%，特异度为92%，诊疗婴肝的特异性略低。需要注意的是，由于疾病的体现随时间而不同，肝活检在新生儿胆汁淤积的诊疗中会受到疾病动态性的影响。在胆道闭锁病程的早期进行肝活检可能难以与婴肝相鉴别。

肝活检可见肝内胆管的胆汁淤积和损伤，能够提供特异性的诊疗根据。例如，a1抗胰蛋白酶缺少症，PAS阳性；Alagille综合征可见胆管缺少；硬化性胆管炎存在胆管坏死性损害；还可发现其它代谢和储积性疾病的特性性体现。

对不能拟定病因的胆汁淤积施行经皮肝穿刺活检，由含有专业儿科肝病经验的病理学家对病理成果进行描述。在病程早期进行（不大于6周龄）肝穿，如果病理成果不够明确，需要重复肝穿。

2、核素扫描

静脉注入的放射性物质在预期的时间内排入肠道，如注入24小时后在肠道扫描区域没有显影，提示胆道阻塞或肝细胞性功效障碍。

核素扫描诊疗胆道闭锁的敏感性较高，完全胆道梗阻的患儿根本不排泄放射性物质。核素扫描诊疗胆道闭锁或其它阻塞性疾病的特异度较低，某些解剖构造正常的患儿也有不排泄示踪剂的现象。

尽管核素扫描有较高的敏感度，但是耗费时间、价格昂贵，存在假阳性和假阴性成果，因此胆汁淤积指南委员会认为，只有在其它办法不能排除胆道阻塞的状况下，核素扫描才有一定价值。

3、十二指肠液抽吸分析

通过置管或激发实验，收集十二指肠液，分析胆红素浓度，如果抽吸液的胆红素浓度低于血清胆红素浓度为阳性成果。少量文献认为十二指肠抽吸液分析胆红素浓度以诊疗胆道阻塞。十二指肠抽吸液分析办法敏感度与核素扫描相似，且技术规定不高、价格便宜。但是由于该技术耗费时间、侵入性、不方便，因此应用不广泛。

指南认为，如果其它办法不能发现胆道阻塞，可考虑进行十二指肠抽吸液分析。

4、磁共振胰胆管显像（MRCP）

MRCP需要深度镇静或全麻以及先进的技术、丰富的临床经验来评价胆汁淤积症，委员会认为本办法不作为常规使用。

5、内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）

这项技术在分析较小婴儿胆汁淤积中得到越来越多的应用。ERCP是内镜插管到胆道以及肝胰壶腹，并注入对比造影剂，使胆管系统显影，病人需要全麻。小型儿科侧视十二指肠镜推动了这项技术在小婴儿中的推广。有较高的敏感性和特异性。

由于设备费用问题以及操作需要专业技术两方面的限制，使得ERCP应用较少。在施行ERCP之前，应先进行肝穿活检。由于ERCP能够明确新生儿胆汁淤积的因素，避免腹部探查手术，因此在有专业人员和设备的状况下，可对小婴儿实施ERCP。

五、总结

识别不不大于2周龄患儿的黄疸、发现便/尿异常有助于及早发现病情，及时诊疗。如果按照初步诊疗通过适宜治疗，病情未改善，应进一步完整评定。即使患儿外观体现较好，也应及时评定，由于这些患儿可能存在严重的、需紧急治疗的疾病，如肝外胆道阻塞等。如果能够早期诊疗并进行手术治疗，患者肝脏能够获得较长久存活。

胆汁淤积症的实验室检查应涉及直接胆红素。如果TB<5mg/dl,而DB>1.0mg/dl,或者TB>5mg/dl,而DB>20%,应当考虑为异常。2周龄的婴儿发现黄疸，应当检测TB和DB以进行临床评定，对于母乳喂养的患儿，如果无其它病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确监护，能够在3周龄时复诊，如果黄疸持续存在，应检测TB和DB。

肝穿刺活检诊疗精确性最高。但是由于肝外胆道闭锁含有进展性和动态发展的特点，经皮肝穿刺活检也可能出现漏诊。

核素扫描可排除肝外胆道阻塞。

超声用来排除解剖学异常，随着影像学研究的进一步发展，如果“三角征”（肝门部纤维块）能够得到确证，超声可能会有更多的用途

ERCP能够在设备状况良好以及拥有富有经验的小朋友胃肠科医师的诊疗中心应用。

MRCP的应用状况分析还较少。

十二指肠抽吸液分析或激发实验应用于偏远地区的患儿或无其它检测条件时。

总之，新生儿胆汁淤积症需要较快诊疗，以达成较好的治疗效果，改善病人预后。指南有助于临床医师的诊疗。在评定过程中，临床医师不应仅靠单一检测办法来拟定造成胆汁淤积的病因；对病人保持警惕，及时发现黄疸，结合实际状况，选择适宜的、节省时间的诊疗办法；及时向上级医师报告病情，及时转诊，以得到明确的诊疗和及时的治疗。另外，本领域的科研工作也有待进一步深化和发展。Citrin缺点的疾病谱citrin缺点造成的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency,NICCD）

Tomomasa等于发现一例16岁CTLN2患者在婴儿时期曾有过短暂的低蛋白血症和黄疸病史，同年Ohura等在胆汁淤积症伴多个氨基酸（涉及瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸）异常的婴儿患者中发现存在与CTLN2相似的SLC25A13基因突变。从而将NICCD和CTLN2两种疾病结合起来。

NICCD的特点是新生儿或婴儿时期发病，发病年纪多在2月龄以内，极少晚于5月龄发病。男女性别比例无差别，孕周及胎次与本病关系不大。平均出生体重低于正常，因素可能是citrin缺点从宫内时期就开始起到影响作用。

NICCD特性性体现是胆汁淤积性黄疸，可伴有肝肿大、肝功效损害和肝脏脂肪变性以及由于代谢异常所引发的多个生化指标异常，如血清总胆汁酸、结合胆红素升高；转氨酶浓度轻度升高，AST升高的水平高于ALT升高的水平；血清总蛋白减少、低血糖、半乳糖血症、凝血功效异常等。NICCD尚有其它多个非特异的临床体现，涉及喂养困难、生长发育缓慢、皮下出血、溶血性贫血、低血糖惊厥、水样腹泻、嗜睡等，这些患儿可能不以黄疸、肝功效损伤而就诊，如Tomomasa等报道1例患儿以腹胀、腹水就诊，未见明显黄疸。经检查发现患儿血总胆红素和直接胆红素轻度升高，凝血酶原时间延长，低蛋白血症，血氨水平升高，存在肝功效损害和氨基酸谱异常[13]，经基因检测证明为citrin缺点造成的新生儿肝内胆汁淤积症。

NICCD患儿的另一特点氨基酸谱的异常。绝大多数患儿存在氨基酸血症，如瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸等的升高。患儿氨基酸谱的升高有一定的特点，由于母体对胎儿氨基酸和葡萄糖的调节作用在胎儿出生后立刻停止，因此患儿生后5天瓜氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、精氨酸和苏氨酸升高。其中瓜氨酸的升高时间最早。多数NICCD患儿瓜氨酸水平升高较对照组升高2SD，但也有患儿的瓜氨酸水平仅略微升高，进一步观察发现这些患儿的多个氨基酸水平均低，采用瓜氨酸/总氨基酸比值进行比较，NICCD高于对照组+3SD，可见瓜氨酸水平仍然相对升高。NICCD患儿在1月龄复查氨基酸谱，瓜氨酸和半乳糖、胆汁酸的水平较出生5天时的水平更高。随访发现，1岁后患儿氨基酸水平可逐步恢复正常。少数患儿未检测到氨基酸血症，可能是由于氨基酸血症较为短暂，患儿就诊时氨基酸谱已恢复正常。

NICCD肝组织病理学可见弥漫肝细胞微泡或大泡状脂肪变性，胆管扩张，内有淤积的胆汁，轻到中度纤维化，个别患者可见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。

NICCD现在尚无确切的诊疗指标，如发现肝内胆汁淤积的患儿，伴有肝脏肿大，肝功效损伤，AST/ALT比值升高，低蛋白血症、低血糖、凝血功效异常等生化指标的异常，质谱分析提示氨基酸的异常，肝活检提示脂肪变性，则高度怀疑NICCD，对患儿进行SLC25A13基因检测能够确诊。

早期检出NICCD患儿，有助于减少白内障、出血、营养吸取障碍等并发症。新生儿筛查能够提供早期检出患儿的机会。Ohoura等通过临床回想性分析发现，约40%的患儿在新生儿筛查中发现异常指标，如半乳糖血症、蛋氨酸血症、丙氨酸血症等。部分患儿出现瓜氨酸血症和高胆红素血症后，很快出现血游离肉碱、C2—肉碱、长链酰基肉碱的升高，这些异常ALT/AST比值升高之前即可出现。因此血串联质谱的分析可为临床的诊疗提供一定的参考作用。

另一有助于诊疗的办法是WesternBlot。由于citrin不仅存在于肝组织，在肾脏、心脏和淋巴细胞中也有体现，当SLC25A3基因发生突变时，外周淋巴细胞中citrin蛋白缺少。D.Tokuhara等采集外周静脉血淋巴细胞，用westernblot办法检测citrin缺点症，发现NICCD纯合或复合杂合突变患儿citrin蛋白缺少，而无突变的对照组citrin蛋白正常存在，因此有助于NICCD的诊疗。Westernblot办法较基因分析更为简便，有更强的可行性。如果把基因检测与citrin蛋白检测相结合，能够有效弥补基因分析的局限性之处。

NICCD的治疗重要涉及饮食调节和对症治疗。由于乳糖对于NICCD患儿可能是一种毒性物质，当黄疸持续时，应当避免摄入乳糖，并予以高蛋白低碳水化合物食品。主动防止胆汁淤积并发症，如营养不良和维生素K缺少，予以富含中联脂肪酸配方奶粉，并补充脂溶性维生素；如果胆汁淤积持续存在，需要重复检测PT，如PT延长，需及时补充维生素K，病情严重发生大量出血者可予以新鲜冻干血浆；熊去氧胆酸和苯巴比妥可用于利胆和控制瘙痒；确诊为NICCD的患儿，即使新生儿筛查阴性，也需要进行半乳糖水平检测，以防止白内障的发生。NICCD患儿通过饮食调节及对症治疗，多能获得良好效果，患儿的症状和体征在1岁前多数能够自然缓和，实验室指标逐步恢复正常。

NICCD病程多为自限性，预后较好。但是并非全部NICCD患儿都获得良好预后。Tamamori等报道1例NICCD患儿尽管通过主动治疗仍然发展为肝衰竭，最后于患儿10月龄时进行了肝脏移植。Yeh等观察到在103例患者中，3例NICCD患者发展为肝衰竭。并且已经证明部分纯合突变的NICCD患儿症状缓和十到数十年后发展为致命性的CTLN2，或者在症状缓和后出现其它异常，如低血糖酮症、智能发育的短暂落后，以及癫痫发作、胰腺炎、高蛋白饮食嗜好等其它类似于CTLN2的体现，因此对NICCD患儿进行长久亲密的随访尤为重要，有助于及早发现异常状况，及时采用干预方法。

三、以生长缓慢和出血为重要体现的citrin缺点症

随着对Citrin缺点症认识的加深，某些体现特殊的病例也逐步报道。Dimmock等发现一例特殊体现的Citrin缺点症。患儿新生儿筛查无异常，新生儿期未出现胆汁淤积，发育正常；2月龄时注意到生长发育缓慢，以胃食管返流收入院，予以雷尼替丁和胃复安，未见明显好转。7月龄时发生出血，血红蛋白2g/L,予以新鲜冻干血浆和浓缩红细胞治疗；8月龄时口腔渗出性出血，检查发现凝血酶原时间轻度延长（PT15.4s），部分凝血活酶时间延长（36.7s），血白蛋白值低于正常（3.2g/L），血红蛋白（7g/dl），肝功效指标正常，腹部CT扫描未见异常。9月龄时患儿又因便血及直肠大出血入院，PT延长（19.4s），APTT检测凝血因子Ⅱ、Ⅴ低于正常值，伴明显的生长发育缓慢，白蛋白明显减少（28g/L）,但肝转氨酶始终在正常范畴，同时存在明显的生长发育缓慢。为了查出生长发育缓慢的因素