慢性肾脏病患者妊娠的管理

慢性肾脏病患者妊娠的管理慢性肾脏病（chronickidneydisease,CKD）并非妊娠禁忌证，但CKD患者妊娠仍存在较大风险，涉及：孕妇原有肾脏损害加重，发生急性肾损伤和妊娠有关肾脏病、尿蛋白增加、恶性高血压、子痫前期；胎儿宫内发育缓慢、早产和死胎的发生率也升高。随着国家全方面开放二胎政策，CKD患者的妊娠问题已成为临床医学的挑战。因此，为了减少妊娠对母体肾脏的损害，减轻对孕妇和胎儿结局的不利影响，肾脏科和产科医师需要规范化评定CKD患者妊娠的风险，拟定最佳妊娠时机，稳定患者病情，妊娠期严密监测方便早期发现孕妇和胎儿并发症。，中国肾脏病和产科领域专家借鉴国内外近期有关CKD妊娠临床研究文献及结合国内临床实践，制订了CKD患者妊娠指南，旨在指导CKD患者妊娠、加强妊娠管理、提高妊娠成功率、减少妊娠并发症、提高母婴存活率，改善我国CKD患者妊娠结局。一、妊娠期肾脏的生理变化女性在妊娠期肾脏会发生一系列生理性变化，如肾脏体积增大，肾小球和肾小管功效发生变化，肾血流量和肾小球滤过率明显增加至妊娠中期达成高峰（增加50%以上），体内的代谢产物排出也会增加，血清肌酐、尿素氮和尿酸水平会略低于非妊娠期。二、肾功效评定CKD的诊疗原则为肾脏损害和/或eGFR˂60ml/(min·1.73m2)。肾脏损害是指肾脏构造或功效异常，出现血液、尿液成分和影像学异常，肾组织出现病理形态学变化。eGFR是评价肾功效的最佳指标，因此，根据eGFR水平将CKD分为5期。CKD1期：eGFR≧90ml/min；CKD2期：eGFR：60～89ml/min；CKD3a期：eGFR30～44ml/min；CKD3b期：eGFR45～59；CKD4期：eGFR15～29ml/min；CKD5期：eGFR˂15ml/min或维持性透析。现在临床惯用的eGFR是基于血肌酐并应用MDRD或CKD-EPI公式计算的成果。鉴于妊娠期肾脏生理的变化，CKD分期原则只合用于患者妊娠前的基础肾功效评定。三、CKD患者妊娠风险评定CKD患者的肾功效状况、与否合并高血压及蛋白尿相较于CKD病因对妊娠结局的影响较大，血压越难控制、CKD越晚期的患者妊娠，发生不良妊娠结局的风险越大，而在CKD病因中，狼疮性肾炎（LN）和糖尿病肾病等系统性疾病的影响最为明显。1.CKD分期：即使是CKD1期也是早产、小胎龄儿（SGA）和新生儿入住重症监护病房（NICU）治疗等不良妊娠结局的独立危险因素。2.高血压：CKD患者妊娠后高血压发生率进一步增加，CKD合并高血压患者并发子痫前期（PE）、肾功效恶化、死胎、胎儿生长受限（FGR）及早产率较CKD同期血压正常者明显增高，若血压不易控制或需要多个降压药品才可控制时，PE的发生率进一步增加。3.蛋白尿：大量蛋白尿造成母体低蛋白血症，可引发FGR、新生儿窒息、甚至胎死宫内等状况。另外，肾病综合征会进一步加重孕妇高凝状态。四、CKD患者妊娠时机推荐CKD早期血压控制正常、蛋白尿定量<1g/24h的患者可考虑妊娠，但仍需认识到妊娠的风险。下列CKD患者不推荐妊娠：（1）CKDG3～G5期。（2）高血压难以控制的患者，建议暂缓妊娠，直至血压控制正常后。（3）伴有蛋白尿的患者，建议暂缓妊娠，直至经治疗后尿蛋白定量控制在＜1g/24h最少6个月。（4）活动性LN增加肾病复发、早产和子痫前期的风险，不推荐妊娠，建议暂缓妊娠，直至疾病治疗达成完全缓和状态或病情稳定后靠近完全缓和状态最少6个月。（5）伴中重度肾功效损害的糖尿病肾病患者，不推荐妊娠。五、透析和肾移植受者的妊娠鉴于透析患者的生育能力下降，强化透析需每七天透析时间增加届时超出36h，才干提高胎儿的活产率，且即使强化透析，患者妊娠风险仍然很高。出现病理性妊娠后，药品或手术终止妊娠时孕妇大出血等风险明显增加。同时由于国内透析条件的限制，现在不推荐血液透析和腹膜透析患者妊娠。肾移植受者在医师的指导下，根据病情及治疗状况，择期妊娠。大部分肾移植孕妇较非妊娠患者远期移植肾功效无明显差别，但不良妊娠结局的风险较健康人群高。胎儿丢失率、PE及感染发生率高，特别是妊娠前SCr˃150µmol/L，伴高血压和糖尿病的患者。妊娠期移植排斥反映总体发生率仅为4.2%。肾移植受者如有生育意愿，移植后需要一段稳定的时间，调节药品至妊娠相对安全的抗移植排斥方案，且不影响移植肾功效，减少妊娠期急性排斥的风险。欧洲最佳实践指南推荐延迟到移植后24个月妊娠。美国移植学会推荐移植后最少1年妊娠，并满足下列原则：1年内无移植排斥反映；肾功效良好且稳定（SCr˂133µmol/L)；无或微量蛋白尿；无致胎儿毒性的急性感染；稳定且无致畸作用的抗移植排斥药品。六、CKD患者妊娠管理（一）妊娠前管理全部CKD女性患者在疾病缓和前均要严格避孕。推荐最少在尝试受孕前3～6个月采用妊娠期安全的免疫克制剂以获得疾病缓和。疾病缓和前要严格避孕，避孕方法只推荐含孕激素的制剂；含雌激素的制剂有增加血栓发生和加重高血压的风险，因此伴高血压、血管疾病、大量蛋白尿或吸烟的女性都应避免使用，特别是患有血管疾病者禁用。工具避孕不可靠，不推荐作为唯一的避孕办法。对于育龄期女性，尽量避免使用对生育能力有影响的药品。环磷酰胺可直接造成卵巢损伤，口服给药较静脉给药对闭经的影响更持久，因此建议静脉给药，并谨慎选择使用剂量和疗程。育龄期女性尽量避免使用环磷酰胺，可选择其它适宜的药品如吗替麦考酚酯、钙调蛋白克制剂、硫唑嘌呤和利妥昔单抗治疗LN、肾病综合征和血管炎等免疫性肾小球疾病。任何活动性肾脏疾病都有可能造成不良妊娠结局，推荐最少在尝试受孕前3～6个月采用妊娠期安全的免疫克制剂以获得疾病缓和。对无需使用免疫克制剂的患者，肾素血管紧张素系统（RAS)克制剂是重要的减少蛋白尿的药品，推荐RAS克制剂使用直至尝试受孕。（二）妊娠期管理CKD患者的妊娠期管理涉及血压管理、药品管理、实验室检查、胎儿监测及分娩期注意事项，肾脏科医师应重点关注妊娠期药品管理，特别是免疫克制剂的使用和血压的控制。1.免疫克制剂推荐的妊娠期安全使用的免疫克制剂涉及糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和钙调蛋白克制剂，利妥昔单抗仅作为妊娠早期治疗的最后手段，但都仅在可能的利益不不大于对胎儿潜在的危险时使用。环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁忌使用，应最少在受孕前3～6个月停用。1）糖皮质激素：妊娠期应根据肾脏病状况，尽量减少糖皮质激素的剂量，推荐同非妊娠患者，在疾病严重活动时，也可使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。糖皮质激素能够选择泼尼松或泼尼松龙，不建议使用含氟的激素，只有在妊娠晚期促胎肺成熟时才使用含氟的糖皮质激素如地塞米松或倍他米松。仅约母体剂量10%的泼尼松可通过胎盘进人胎儿体内，因此泼尼松总体对胎儿是安全的，但大剂量泼尼松可能与胎膜早破有关。2）羟氯喹：羟氯喹无致畸作用。妊娠期应继续或开始使用以维持肾脏疾病缓和或控制肾外狼疮活动，停用羟氯喹会造成妊娠期狼疮复发的风险增加。3）硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是妊娠期惯用的维持疾病缓和药品。动物实验报道硫唑嘌呤有致畸作用，但因人类胎儿肝脏缺少将硫唑嘌呤代谢为活化产物6-巯基嘌呤的次黄嘌呤核苷酸焦磷酸化酶，因此不会造成胎儿畸形。肾移植受者在妊娠期间予以硫唑嘌呤治疗后，新生儿先天畸形率与普通人群无差别，也阐明硫唑嘌呤无致畸作用。4）钙调蛋白克制剂：移植受者的研究显示钙调蛋白克制剂（如环孢素或他克莫司）不增加致畸风险，妊娠期能够安全使用。妊娠期由于环孢素和他克莫司分布容积的变化及肝脏代谢增加，自妊娠中期开始，药品剂量需逐步增加至妊娠前的20%～25%。同时为减少药品的副作用，注意个体差别，使用有效的最低剂量；为减少潜在的药品毒性，需谨慎滴定药品浓度，维持药品浓度在低治疗窗，且需在产后快速减量至妊娠前剂量。5）环磷酰胺和吗替麦考酚酯：环磷酰胺和吗替麦考酚酯有致畸作用，妊娠期间避免使用。6）利妥昔单抗：利妥昔单抗可通过胎盘，造成新生儿发生B细胞耗竭，自妊娠中期至足月，发生率和严重程度逐步增加。因此，建议利妥昔单抗仅作为妊娠早期治疗的最后手段，但是胎儿宫内暴露于利妥昔单抗对免疫系统发育的影响尚不拟定。推荐母体曾使用利妥昔单抗的新生儿，在常规疫苗接种前应监测B细胞，必要时延迟疫苗接种。2.降压治疗妊娠期目的血压130～140/80～90mmHg，避免过分降压造成胎盘灌注局限性而影响胎儿生长发育。妊娠期安全的降压药品涉及甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平。1）降压目的:建议谨慎维持妊娠期血压130～140/80～90mmHg，注意血压平稳下降，降压幅度不能太大，以平均动脉压（MAP)的10%～25%为宜，争取24～48h达成稳定，避免过分降压造成胎盘灌注局限性而影响胎儿生长发育。2）降压药品：妊娠期安全的降压药品涉及甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平。研究显示甲基多巴较拉贝洛尔降压治疗组围产儿和孕妇不良结局发生更少，其它β受体阻滞剂（如美托洛尔）和钙通道阻滞剂（如尼莫地平和尼卡地平）仅在孕妇不能耐受上述推荐更安全的降压药时替代使用。利尿剂可造成血液浓缩、有效循环血量减少和高凝倾向，因此仅当孕妇出现全身水肿、肺水肿、脑水肿、肾功效不全、急性心功效衰竭等状况时，才可酌情使用呋塞米等快速利尿剂。螺内酯可通过胎盘，对胎儿产生抗雄性激素作用，妊娠期应避免应用。RAS克制剂可造成心脏和肾脏缺点及羊水过少的有关并发症，妊娠期绝对严禁使用。3.其它CKD患者惯用药品中晚期CKD孕妇可能面临涉及贫血、酸中毒、高磷血症和骨病等并发症。建议维持CKD孕妇血红蛋白100g/L，使用EP0及口服铁剂纠正贫血是安全的，普通剂量需要增加，但静脉铁剂是妊娠期B类用药。妊娠期女性血pH值偏碱性，除非出现严重酸中毒，CKD孕妇普通不需要补充碳酸氢盐。有关治疗钙磷平衡及继发甲状腺功效亢进症惯用药品的妊娠全性研究有限，均为C类。妊娠期能够用碳酸钙，但现在尚无司维拉姆、碳酸镧或拟钙剂等妊娠期使用的有关研究。伴大量蛋白尿和血清白蛋白˂20g/L的患者应当在整个妊娠期间防止血栓，非严重肾病综合征伴其它血栓高危风险因素如肥胖、不动、膜性肾病或血管炎也要考虑抗凝，可选择皮下注射低分子肝素抗凝。预期分娩时普通停止防止血栓，但产后血栓风险特别高，应尽量继续抗凝最少持续至产后6周。妊娠期降糖药品的使用参见美国糖尿病学会(ADA)指南。4.妊娠期随访妊娠期需要肾脏科和产科医师合作，亲密随访，以发现疾病活动及产科并发症。肾脏科最少4～6周随访1次，根据肾脏病的严重程度和进展，能够增加监测频率。随访时需要监测血压（建议家庭自测血压并统计）、肾功效（涉及血清肌酐、尿素和肌酐去除率）、血尿酸、24h尿蛋白定量、尿红细胞计数、中段尿培养（特别是既往有肾盂肾炎的患者）、血糖（必要时糖耐量实验，特别是服用激素或钙调蛋白克制剂的孕妇）。统计基础尿酸、肝酶、血小板计数和尿蛋白水平，有助于妊娠后怀疑子痫前期（PE）的鉴别诊疗。对于系统性疾病如狼疮肾炎（LN）和血管炎等需每次随访监测有关的免疫学参数。基线及每10～12周监测营养参数，涉及铁、叶酸、维生素D、维生素B12、白蛋白和总蛋白。同时CKD孕妇应按产科医师规定定时于产科规律随访。（三）分娩期管理1.终止妊娠的指征CKD患者妊娠32周前孕妇或胎儿状况出现严重恶化，或妊娠32周后孕妇或胎儿状况出现不太严重的恶化均应终止妊娠。另外，出现典型PE或HELLP综合征，孕妇状况逐步恶化，涉及严重且不能控制的高血压，肾病综合征伴快速增加的蛋白尿和（或）SCr快速增加；胎儿状况逐步恶化，涉及任何孕周的胎心率异常，≧32周超声多普勒检查脐动脉舒张期血流缺失，孕晚期超出两周胎儿没有生长。上述状况均应常规应用足疗程的地塞米松促胎肺成熟。分娩发动前或分娩过程中胎儿出现异常状况，或引产过程中出现不利状况或引产失败均应以剖宫产结束分娩。2.分娩方式如病情稳定，无产科剖宫产指征，可考虑经阴道试产；但如果病情加重，预计不能短时间内阴道分娩时，可适宜放宽剖宫产的指征。（四）产后管理CKD患者的产后管理涉及监测肾脏疾病活动状况，监测血压、尿检和肾功效等；对服用钙调蛋白克制剂的患者，注意监测药品浓度；血栓高危患者，必要时继续防止血栓至产后6周；激励患者母乳喂养；予以情感支持，以防产后抑郁症。激励CKD患者使用最小剂量的妊娠期安全使用的药品，进行母乳喂养。仅极少剂量的泼尼松、硫唑嘌呤和他克莫司可分泌至母乳中，环孢素几乎在母乳中检测不到，因此这些药品哺乳期可继续使用。由于产后母体生理的变化，钙调蛋白克制剂的药品浓度会升高，要尽早重新评定并调节剂量，避免对母体和可能对婴儿造成肾毒性。在疾病明显活动需要使用吗替麦考酚酯或环磷酰胺