抑郁症药物治疗的研究进展

抑郁症药物治疗的研究进展

随着人们生活方式的加快，患有高血压的发病率逐年增加。抑郁症包括单相性抑郁症(即重性抑郁症和精神抑郁症)、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍(SAD),经前期焦虑症(PMDD)、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种类型。世界卫生组织(WHO)预计到2020年,抑郁症将成为导致残疾的第2大起因。尽管抑郁症能导致严重残疾,但通过正确的治疗,80%的患者会得到恢复,除了进行非药物性治疗(如精神疗法),还可借助于药物治疗。20世纪50年代出现了第一代抗抑郁药,即三环类(TCA)抗抑郁药,第二代抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂类(MAOInhibitor),到了80年代后期出现了第三代抗抑郁药即选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI)后,由于其良好的安全性能,已渐渐取代了TCA而成为抗抑郁药市场上的主导产品。90年代以后,随着对抑郁症基础理论研究的深入,已研制出具有多种作用机制的新型抗抑郁药物用于临床评估和治疗。1.1保郁前膜的制备SSRI的作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取,增加突触间隙处的5-HT浓度,达到抗抑郁目的。对NE受体、M胆碱受体和组胺H1受体等无影响。1.2美国elililus和meijsera立氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西肽普兰、氟伏沙明,均已在国内上市,商品名分别为:百优解、左洛复、赛乐特、喜普妙、兰释,分别由美国EliLilly公司、美国Pfizer公司、NovoNordisk公司、丹麦Lundbeck公司及Solvoy,MeijiSeika,Fujisawa公司生产,首次上市国家(时间/年)分别为比利时(1986)、英国(1990)、帕罗西汀(paroxetine)、瑞典(1991)、丹麦(1989)、日本(1985)。其结构式见图1。1.3ssri的使用原则①对严重抑郁患者,快速抗抑郁作用特别重要,氟西汀起效慢,不是最好的选择,如果患者以前对氟西汀反应较好,则再用时应考虑给予较高的起始剂量。②对亢奋患者,氟西汀有振奋作用,可加重亢奋,应避免选用。③对有自杀倾向的患者,西酞普兰由于比其他SSRI有更大的过量致死可能,故不是最佳选择。④对患有抑郁症而需要同时使用其他药物者,选择一种与所用药物无相互作用的SSRI。西酞普兰和舍曲林在理论上与其他药物发生相互作用的可能性很小,在实际临床中也很少发生,可以考虑应用。⑤当合用可能有相互作用的药物时,需仔细监测。⑥对于不能耐受某种SSRI的患者,可选用另一种未使用过的SSRI。⑦对于有SSRI停药症状的患者,应避免使用帕罗西汀。氟西汀由于半衰期长,可考虑应用。停药时应逐渐递减药量。⑧可能会考虑使用MAOI的患者,可以考虑使用除氟西汀外的其他SSRI,因氟西汀的半衰期长,以防止出现5-HT综合征。⑨SSRI常见不良反应有食欲减退、失眠、焦虑、恶心、腹泻、性功能减退、头痛等,通常不超过10%。其中焦虑、激惹、食欲减退在氟西汀中较常见;腹泻、大便变稀、口干、震颤常见于舍曲林;帕罗西汀则以口干、性功能减退常见。所有SSRI均可抑制肝脏细胞色素酶CYP2D6,因而可增加一些药物(如TCA和精神安定药物)的血药浓度。1.4期临床试验药物艾斯西肽普兰(escitalopram)为西肽普兰的左旋异构体,西肽普兰为外消旋体,目前已在全世界超过69个国家应用,但只有左旋异构体具有选择性5-HT重摄取抑制活性,因此,对该异构体进一步的开发将可以减少用药总剂量。本品为高度选择性的5-HT重摄取抑制剂,其抑制5-HT重摄取能力是外消旋体西肽普兰的2倍,是右旋异构体的100倍,且具有较低的抑制肾上腺素及多巴胺受体的活性。在许多欧洲国家、美国、加拿大等国对超过2000例重症抑郁患者进行的Ⅲ期临床研究中,给予患者本品剂量为10mg.d-1即有明显的抗抑郁活性,疗效与西酞普兰相似,强于其他的SSRI。而且,该药物的抗抑郁作用在治疗早期就有效,在开始治疗后的1周临床综合印象(ClincalGlobalImpression)标度及在用药2周内汉密尔顿(Hamilton)抑郁级别标度都有明显改善。在Ⅲ期临床试验中本品耐受性良好,10mg.d-1因发生不良反应而中断治疗为4.2%,而在安慰剂组则为2.5%。西酞普兰在2002年初即失去除美国外的所有专利保护,其在美国的专利在2004年也将到期。目前它已在瑞典获批准,将在2002年上半年正式上市。除艾斯西酞普兰外,氟西汀的R型单一异构体也在开发中。1.4.2抗抑郁药的使用礼莱公司开发了氟西汀(1周服用1次)的长效控释制剂,已于2001年在美国获准上市,商品名为ProzacWeekly(片剂,90mg),用于长期治疗抑郁症。ProzacWeekly是抗抑郁药中第一个上市的周效制剂,采用肠溶包衣,用于已使用过氟西汀普通制剂而需长期治疗控制症状的患者。礼莱公司指出,1周1次和每日用药的制剂在临床上维持控制抑郁症状无显著差异。在英国进行的另一研究结果,支持新制剂1周1次给药方案抗抑郁改善顺应性的假说。Prozac已在美国以外的国家受到氟西汀普通制剂的威胁,2000年第4季度销售额比前一季度下降了40%。2001年8月,氟西汀非专利普通制剂也将在美国上市,礼莱公司期望该新产品可填补Prozac专利到期后日益下降的销售额。1.4.3提高新的适应性证明25-羟色胺-脱甲基环腺苷的重摄取剂snri通过共同阻断5-HT和NE的重摄取,提高二者在突触间隙的浓度而发挥抗抑郁作用。2.2已上市的药物2.2.1文拉法辛的长效制剂本品是由美国Wyeth-Ayerst公司研制的SNRI,为该类药的代表药物,已于1991年在荷兰、加拿大上市,现全世界超过27个国家将其作为治疗抑郁症的一线药物。文拉法辛主要通过阻断5-HT和NE的重摄取而发挥抗抑郁作用,其对5-HT重摄取的抑制作用弱于SSRI,对NE重摄取抑制作用也弱于一些三环类或选择性NE重摄取抑制剂(NaSI)。此外,文拉法辛无论短期、长期用药均能减少cAMP的释放,从而引起β-肾上腺素受体的快速下调,而TCA则需长期用药才有此效应。文拉法辛对该β-肾上腺素受体的快速下调作用可能与其起效快有关。文拉法辛专利保护期至2007年,而WyethAyest公司已开发出1天1次的长效制剂,并已于1997年分别在英国和美国上市;其口服长效制剂(ElafaxXR)也于1999年在阿根廷上市。该产品分别有12.2,25,37.5,50,75及100mg等规格的片剂可供选择,起始剂量75mg·d-1,分2～3次服用,最大剂量375mg.d-1。用药过程中应监控患者血压,对于中度肝功能不全者剂量减半,轻、中度肾功能不全者剂量减25%,老年人不需调整剂量。2.2.2苯二氮抗抑郁药本品由法国的PierreFabraMedicament公司研制,并于1997年在法国上市,且在全世界超过25个国家作为抗抑郁药上市或注册。一项在5700名重症患者进行的临床试验结果表明,给予本品50mg·d-1,疗效与三环类抗抑郁药相当并优于SSRI类。本品有25,50和100mg3种片剂规格。2.3治疗抑郁症状的生物活性研究盐酸度洛西汀(duloxetine),结构式如下。由美国Lilly公司开发,最初开发的为其草酸盐,有2个异构体:LY-227942为(+)-异构体,LY-264452为(-)-异构体。研究表明,2个异构体均有强的抗抑郁活性。结构式如下:研究表明,本品抑制5-HT和NE的重摄取能力比文拉法辛更强。353例重症抑郁症患者的双盲、安慰剂对照试验显示,本品80mg.d-1比帕罗西汀20mg.d-1及安慰剂改善抑郁症状更好。本品的治疗缓解率为50%,比安慰剂组29.5%的缓解率要高得多,且耐受良好,持续性高血压发生率与安慰剂发生率相似。3选择性单胺酶抑制剂mao3.1抗抑郁药物的使用MAO[EC,14.3.4〕主要存在于神经元、神经胶质及其他细胞内线粒体膜上,其作用是催化氧化神经递质和异生物胺的脱酰胺作用,主要有2种亚型:MAO-A和MAO-B。MAO-A主要是对5-HT和NE进行脱酰胺,MAO-B主要是对苯乙胺和苯甲胺进行脱酰胺,多巴胺和酪胺均能作为这2种酶的底物。选择性MAO-A抑制剂能抑制NE的降解,从而提高突触的NE浓度而具有抗抑郁活性。第一代MAO抑制剂(异卡波肼、硫酸反苯环丙胺、硫酸苯乙肼和尼亚拉胺)为非选择性及不可逆阻断上述2种酶。尽管此类药具有抗抑郁活性,但在20世纪60年代早期,因为该类药能与许多药物和特定食物(尤其是含酪胺丰富的食物)产生不良反应,而且有几个药物退出市场,使得该类药的普及率下降。在过去的20年,人们把研究目标放在新的具有选择性、可逆的并更为短效的MAO抑制剂,从而产生了第二代MAO抑制剂。有3个可逆的MAO-A抑制剂已上市,分别是吗氯贝胺、tetrindole和脱络沙酮(toloxatone)。最近,人们又研制了一系列具有选择性的、可逆的MAO-A抑制活性的oxazolidinone类化合物,可能会导致第三代MAO-A抑制剂的产生。3.2瑞典上市抗抑郁药吗氯贝胺(moclobemide),结构式如下。于1990年在瑞典上市,为目前该类抗抑郁药的惟一代表。其抗抑郁谱广,对内、外源性抑郁症都有效,对严重抑郁患者的疗效与丙米嗪、阿米替林相同,对双相和单相性抑郁症效果较好,特别适用于老年患者。3.3抑菌活性化合物苯氟沙酮(befloxatone)由法国的Sanofi-Synthelabo公司开发,目前正在欧洲和美国作为抗抑郁药进行Ⅲ期临床研究。为一系列oxazolidinone化合物中继toloxatone后较突出的一个,为一强效、可逆和选择性的MAO-A抑制剂,对MAO-A的抑制作用是对MAO-B抑制作用的269～920倍,取决于不同的器官和物种。实验结果表明,本品具有比吗氯贝胺,吡吲哚(pirlindole),toloxatone和tetrindole更强的可逆性的MAO-A抑制活性。结构式如下。对本品进行了多项临床试验,门诊抑郁患者服用本品未发现明显的不良反应,也未发现有睡眠障碍或镇静作用。临床药代动力学结果亦表明,对于老年患者不需调整剂量。本品很少与乙醇、酪胺等物质有相互作用,因此不需调整饮食。目前,尚有多个该类化合物处于临床前研究,如2614w94(Krenitsky,Pharmaceuticals),Glycinamidederivatine(AstraZeneca),KP9(Krenitsky,Pharmaceuticals),7-794(TanabeShinyku;Taisho),UR-1827(Ube)。相信不久的将来会有更优的选择性MAO-A抑制剂出现。4抗抑郁药物的作用瑞波西汀(reboxetine)由Pharmacia公司开发,已于1997年在英国上市,为该类药中惟一一个上市药,并已在世界多个国家作为抗抑郁药使用。结构式如下。本品是第1个应用于临床的NaRI类的药物,能有效阻滞NE的重摄取并能阻断α2受体,其疗效与TCAs和SSRIs相同。研究表明,本品在某些社会功能方面,如与他人的交往和自我感觉以及精力方面的改善优于氟西汀。与多数抗抑郁剂相比,本品不良反应较少,耐受性良好,几乎无性功能障碍,无体重增加和镇静作用。与TCAs相比,本品较少发生自主性神经反应,严重不良反应少见,较少有认知和精神运动损害。本品推荐剂量为4～10mg·d-1,需分2次口服,这可能会影响患者服药的顺从性。该药在惊恐障碍和双相情感性障碍的抑郁患者中应用尚有待进一步研究。5采用神经元自由基使用抗抑郁药米他扎平(mirtazapine),由Organon公司开发,于1994年在荷兰上市,治疗抑郁症疗效与经典抗抑郁药相似,且不良反应较轻。本品普通制剂为15和30mg的片剂。其作用机制为专一性增加5-HT和NE能神经元的活性,同时阻断5-HT2和5-HT3受体。结构式如下。Organon公司采用CIMA公司的口溶(OraSolv)快释技术制备了本品的口内崩解片,2001年FDA批准其在美国上市,商品名为RemeronSolTab。本品能同时增加脑内NE及5-HT的有效浓度,而许多抗抑郁药仅增加5-HT浓度。与必需整片吞服的其他抗抑郁药片剂不同,本品置舌上30s内即可溶解。可用水送服或无水吞咽、咀嚼或让其崩解后服用,适于治疗各年龄组的抑郁患者。研究显示,本品可有效地解除与抑郁症相关的焦虑、失眠和食欲减退等症状,且易于服用,患者耐受性良好且无SSRI类常出现的恶心、呕吐、头痛、出汗和性功能减退等不良反应,是成年抑郁患者药物治疗的理想选择。65-ht1a激动剂6.1丁螺环酮5-ht受体激动剂由Bristol-MyersSquibb公司开发作为抗焦虑药的丁螺环酮为5-HT受体激动剂,于1985年在德国作为抗焦虑药上市,但后来发现它还具有抗抑郁作用。引起了人们对5-HT1A激动剂的极大兴趣,并相继开发出了几个具有抗焦虑/抗抑郁双重功效的药物。6.2ht1a激动剂该类药物至今还未有药品上市,但作为抗抑郁药的新的研究热点,目前有多个药物正在进行临床试验。6.2.1盐酸吉匹隆(gepironehydrochloride),结构式如下。本品是部分5-HT1A激动剂,主要针对嗜食和嗜睡的抑郁患者,这些症状在抑郁患者中的发病率为20%～40%。本品为缓释制剂,它与Bristol-MyersSquibb公司的丁螺环酮为同类产品,最初由该公司开发,但在Ⅲ期临床时停止,现由Organon公司开发。公司在美国的NDA申请已于2001年完成,但FDA对其疗效提出疑问,意味着其2002年在美国上市的计划搁浅,不过Organon公司仍计划使该产品能尽早在欧洲上市。预计本品未来销售额将达50亿欧元,有望成为Organon公司最好的产品米氮平(Remeron)的替代品。其每日1次的控释口服制剂已申请专利:EP200680。6.2.2药物的不良反应本品为突触前神经元的完全激动剂(能引起5-HT神经递质的减少),且还是突触后神经元的部分激动剂/阻滞剂。Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果均表明,本品口服吸收迅速、良好,具有较好疗效和良好耐受性。对血压、心率等没有影响,典型不良反应为头晕、瞌睡、出汗、感觉下肢沉重、皮肤苍白、脸潮红和失眠。本品最初由德国的Troponwerke公司作为抗焦虑药开发,后Bayer公司开发其盐酸盐作为抗抑郁药使用。目前本品处于Ⅲ期临床研究阶段。6.2.3-ht1a受体的激动剂本品与上述2个药物结构不同,是一个在中枢系统突触前神经元的5-HT1A受体的完全激动剂,也是突触后神经元的5-HT1A受体的部分激动剂。本品由日本三菱化工作为抗焦虑/抗抑郁药开发。目前正在日本和欧洲进行Ⅱ期临床试验。6.2.4氟苯色林联合治疗抑郁症的联合用药当前的抗抑郁药只有重复给药才能获得治疗效果。一般认为,抗抑郁的净效果是通过提高突触间隙的单胺浓度从而引起了某一单胺作用受体的改变而得到,这些作用需要一定时间才能取得。最近采用了一种新的联合,即用5-HT摄取阻断剂和吲哚洛尔这一树突前膜5-HT阻滞剂来联合治疗抑郁症。这种联合用药在短期内即能提高皮质中的5-HT在突触间隙的浓度。最近,又发现了一个新的具有双重作用机制的化合物氟苯色林,它是前额页皮质中的5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体阻滞剂,具有双重作用机制,这是由于5-HT1A受体和5-HT2A受体能在前额页皮质的同一细胞中共同存在,并且当它们受到刺激后能引起相反的电生理作用,在前额页皮质中,5-HT1A受体的激动作用与5-HT2A受体阻断作用同时发生。故氟苯色林被认为是第1个比目前任何一个抗抑郁药能更快地发挥治疗作用的药物,有望成为第1个应用于短期治疗抑郁症的药物。由BiegringeIngelhein公司开发,目前正处于Ⅱ期临床。7抗p物质7.1神经激肽受体P物质在80多年前已被发现是一种内缓激肽,具有舒张肌肉的作用,是一种神经激肽(也称速激肽),广泛地分布在中枢和外周神经。在大脑里,P物质是最丰富的神经激肽,它通过刺激神经激肽受体而起到神经调节的作用。P物质对G-蛋白偶联1型的NK受体有特异的强亲和力,该NK1受体被证实是位于蓝核与扁桃体和对有害刺激物质进行反应的脑部区域中。NK1受体阻滞剂除了可能对控制呕吐有特效外,还具有治疗抑郁及其他精神疾患的作用。7.2nk1受体阻滞剂代表药物有aprepitant(MK-869;L-754030)和L-758298,结构式如下。aprepitant为一长效、高度选择性的NK1受体阻滞剂并具有良好的脑穿透性,最大缺点是不易溶解,但其N-磷酰化物易溶水,即得到前药L-758298,该前药在体内能快速地转变为aprepitant。aprepitant和L-758298均被进一步开发用于止吐、抗抑郁、抗偏头痛和止痛。aprepitant由美国Merck公司开发,作为抗抑郁药目前正在进行Ⅲ期临床试验,同时,作为止吐剂也在进行Ⅲ期临床。7.4阿片受体的结构aprepitant对沙土鼠、豚鼠和土拨鼠的NK1受体显示出高度的亲和性(IC50=0.3～0.5moI·L-1),对于人的NK1受体用CHO细胞来显示,其IC50=(0.09±0.06)mol.L-1。对人体P物质受体的亲和力比其他90种G-蛋白偶联受体和离子通道的亲和力高约3000倍,包括单胺氧化酶A和B,NE,多巴胺M5-HT1A或5-HT2A受体,以及阿片受体。前药L-758298在CHO细胞中显示出对人NK1受体的亲和性低10倍[IC50=(1.2+1.2)mol·L-1],而体内实验表明,L-758298可能通过肝循环转变为aprepitant。7.5ham-d的提高临床试验结果表明,aprepitant和L-758298均具有良好耐受性,未发现严重不良反应。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,共213例重症抑郁患者,分为2组,分别口服aprepitant300mg,qd和帕罗西汀20mg,qd,为时6周。结果表明,二药均能显著提高HAM-D值(HAM-D值分别减少13.6,12.8),无统计学差异。但aprepitant在改善失眠及与工作有关的情绪方面要较帕罗西汀好。二者不良反应发生率