再程放疗技术在鼻咽癌中的应用

再程放疗技术在鼻咽癌中的应用

在中国的头部肿瘤中，肿瘤是一种常见的肿瘤，高发区主要分布在中国南方，尤其是广东省。目前,鼻咽癌的治疗仍是首选以放疗为主的综合治疗。随着现代影像技术、放疗技术的改进,单纯放疗对早期鼻咽癌有较好的局部控制率,远处转移和局部残留或复发是鼻咽癌治疗失败的主要问题。单纯放射治疗、放化疗联合治疗和肿瘤局部复发与残留的再程治疗是近期鼻咽癌研究中的一个热点。现从以下几个方面总结鼻咽癌的近期放射治疗进展。1放疗效果的比较现代放射技术与传统放射技术相比,鼻咽癌的治疗应首选以调强适形放射治疗(IMRT)为主的放疗技术。根据Laietal对1276例鼻咽癌患者分别行IMRT与二维传统放射治疗(2D-CRT)的对比分析,两组5年无局部复发生存率、淋巴结无复发生存率、无远处转移率、无病生存率分别是92.7%v86.8%、97.0%vs95.5%、84.0%vs82.0%、75.9%vs71.4%;说明IMRT比2D-CRT可以更好提高局部区域控制率,控制晚期反应方面更显优势。同样Petsuksirietal采用回顾性队列研究分析68例鼻咽癌患者传统放疗(RT)联合化疗与IMRT联合化疗后相比较,内耳剂量限制性感音神经性听觉丧失的发生明显增高,而IMRT被发现有更少的感音神经性听觉丧失(RT37.00%vsIMRT48.75%),提示IMRT可以减少放射损伤带来的晚期反应。而IMRT与传统放疗相比对患者放疗后4年以上的无进展生存率和无远处转移生存率没有明显的不同。虽然传统放疗技术经济可接受性较好,但其局部控制率及晚期反应都不如IMRT,同时三维适形应用也较广泛,其提高患者生活质量尚不如IM-RT。Fangetal研究203例初诊鼻咽癌分别行三维适形放射治疗(3D-CRT)(93例)和IMRT(110例)与3D-CRT相比,通过IMRT治疗的患者在统计学上和临床生活质量都有明显改善,且两组3年局部控制率、无远处转移生存率、总生存率分别是(3D组)84.8%、76.7%、81.7%vs(IMRT组)84.2%、82.6%、85.4%;经研究证实使用集成的多目标处理技术的IMRT计划,就剂量分布均匀性而言,对各期鼻咽癌患者仍优越于广泛使用的3D-CRT联合腔内近距离放疗(IBT)计划;对于局部晚期鼻咽癌主要的优点是通过更好的肿瘤覆盖面来增加局部控制率(TCP),提高肿瘤靶区(GTV)剂量而不超过重要组织结构的耐受剂量也存在优势。就分割方式而言,一项Meta分析证明单一模式的超分割放疗能改善总生存期,而仅仅加速放疗,特别是分程放疗或超加速放疗计划总剂量减少,整体存活率不增加。然而,IMRT靶区勾画、正常组织结构剂量分布体积、反映靶区组织结构影像技术都影响鼻咽癌患者局部及区域控制率,晚期放疗反应的轻重和生活质量问题。IMRT能够提高局部区域控制率和无复发生存率,但其总体生存率无明显提高,尚需更大样本的临床试验进行研究。目前尚缺乏IMRT靶区勾画标准,靶区周围重要组织体积剂量分布与其晚期反应关系及靶区周围组织剂量减少对患者局部及区域控制率和后期复发与转移的发生有无影响,尚需进一步临床研究。2治疗中不可忽视的问题IMRT治疗鼻咽癌可以获得较好的局控率、区域淋巴结控制率、无远处转移率、无瘤生存率及总生存率分别为94.3%、97.7%、86.1%、80.3%和89.1%,而远处转移是鼻咽癌治疗中不可忽视的问题。单纯放疗对其远处微小转移灶控制不理想,这就需要寻找有效的方法减少鼻咽癌患者放疗后的远处转移,以提高生存率。Linetal研究表明初诊转移的鼻咽癌患者应用局部高剂量放疗联合全身系统化疗及局部转移灶治疗,并且能够提高患者生存率,单个器官的转移的患者与多个器官转移存在的患者相比预后较好,表明放化疗联合能够改善一部分患者治疗效果。但放疗与化疗联合存在多种方式,常见的有同期放化疗、新辅助化疗、辅助化疗方式。与放疗联合治疗鼻咽癌,采用其中一种方式化疗还是两种或是两种以上方式联合放疗,目前还在不断探索。2.1新辅助化疗对乳腺癌患者一般资料生存率的影响有两项Meta分析结果表明同期放化疗对鼻咽癌患者总体生存率和无病存活率有明显的效益改善了患者预后和生存期,同时相应的放化疗不良反应的出现大多与选用的放射技术和化疗药物有关。在我国鼻咽癌流行地区,一项随机分组三期临床试验Meta分析证实同期放化疗对改善局部晚期鼻咽癌患者总体生存率是最有效的治疗模式,但是在流行区公布的同期放化疗效益与先前的Meta分析结果是显著不同的。然而黄培玉等进行了新辅助化疗加同期放化疗组与新辅助化疗加放疗组相比,诱导化疗联合同期放化疗组与诱导化疗联合放疗组3年无病总体生存率无明显差异(75.9%vs83.4%),中位随访时间3.9年,在局部控制率与远处转移率方面也发现无明显的不同;虽有一项相关于同期放疗与新辅助化疗加上同期放化疗的临床Meta分析提示后者比前者疗效更显著,但新辅助化疗的临床疗效报道不一,这不一定就表明同期放化疗对鼻咽癌患者生存率无明显改善。虽然绝大多数临床试验证实同期放化疗是有效的治疗模式,但是放疗技术与化疗药物的选择对临床疗效有一定的影响,化疗治疗时间的长短、药物的选择方面及化疗与放疗如何进行序贯需更多的临床研究。2.2新辅助化疗的临床效果和局限性同期放化疗已经改善晚期鼻咽癌患者治疗效果,而实行新辅助化疗通过多种方案组合能否提高临床疗效仍无定论。Hehretal报道局部进展期鼻咽癌患者采用多西紫杉醇联合顺铂诱导化疗2疗程及顺铂同期化放疗后3年无进展生存率较单纯同期放化疗患者显著增高(88.2%vs59.2%)且毒副作用可耐受;表明新辅助治疗可以提高临床疗效,改善患者生存率。然而又有一项以456例鼻咽癌患者进行随机对照临床试验,以顺铂+伯莱霉素+5-氟尿嘧啶为基础的新辅助化疗2~3周期后进行放疗与单纯放疗组相比,晚期鼻咽癌外加新辅助化疗无任何明显生存效益,表明新辅助化疗不能明显改善患者生存率,并且建议不应进行额外的临床试验。这说明新辅助化疗作为单纯治疗的临床效益存在争论,同时反映出药物不同可能与疗效相关。据报道以多西他赛联合顺泊为基础的新辅助化疗方案对局部晚期鼻咽癌患者是有效、可行、可耐受的治疗方案,恰好验证了药物与疗效相关这一点。也有文献报道,新辅助化疗以卡铂加多西他赛方案治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效与5-氟尿嘧啶加卡铂方案相似,不良反应可耐受,远期疗效与毒性尚需进一步研究。新辅助化疗加同期放化疗与新辅助化疗加放疗相比,不能改善患者总体生存率,因本研究3年无病总体生存率、局部控制率与远处转移率无明显差别,这与一项临床随机试验Meta分析验证了同期放化疗加新辅助化疗能够增加鼻咽癌患者临床疗效这一点恰恰相反;显然说明新辅助化疗与其他化疗模式和放疗联合治疗的临床疗效目前还没有达成一致。也有文献报道TPF方案新辅助化疗可以明显的减少肿瘤体积,进而IMRT高剂量区减少,不增加毒性反应的同时有较好的近期疗效。这表明有效的新辅助化疗方案可以缩小局部肿瘤体积,提高局部高剂量,又可以减轻毒性反应和晚期放疗并发症,这样的方案还需多中心的临床试验验证。2.3辅助化疗患者临床疗效分析一项前瞻性随机临床试验的初步结果,证明同期放化疗加辅助化疗与单纯放疗相比,在中国鼻咽癌流行区具有明显的生存效益,两年总体存活率、无病存活率、无远处转移存活率、无局部复发存活率分别是89.8%vs79.7%(P=0.003),84.6%vs72.5%(P=0.001),86.5%vs78.7%(P=0.024),98.0%vs91.9%(P=0.007),并未说明鼻咽癌辅助化疗也能够带来一定的临床疗效。与同期放化疗联合后患者依从性差,远处转移及局部复发问题仍存在,需要有效的系统治疗改善患者远期疗效,辅助化疗与多种治疗方式联合治疗目前尚需进行合理的临床试验进行验证。而110个初诊Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌行放化疗综合治疗后,其3年总体生存率、无病生存率、局控、无远处转移率分别是67%、66%、80%和66%,其中原发肿瘤与咽后淋巴结总的肿瘤体积(GTVprn)≥13ml的亚组分析显示,化疗周期数>4与<4相比,前者有更好的总体生存率(P<0.05),可以说明辅助化疗对改善晚期患者生存率有一定的益处。3不同放疗技术的比较放化疗联合治疗鼻咽癌虽有较好的局部控制率,N0期鼻咽癌经证实行半颈部区域预防照射可减少局部复发,但大多数非N0鼻咽癌随着治疗时间的延长,治疗失败的主要问题是局部残留和复发的鼻咽癌。鼻咽癌局部复发或残留的治疗方法目前主要有鼻咽部外科切除手术,再程放疗等治疗手段,虽然手术治疗局部残留或复发的鼻咽癌已被认为是有效的标准的治疗模式,但以现代调强放疗技术和立体定向放疗技术为基础的再程放疗对局部复发或残存的患者局控率和生存率的改善仍然是不容忽视的。大多数鼻咽癌患者经根治性放化疗后,晚期反应的发生率相对较小,而复发或残留的患者常用的放疗方法有组织间近距离放疗、外照射或联合近距离放疗、立体定向放疗等方法。对患者是否适合再次外照射,能否耐受放疗导致的严重不良反应,已有相关的研究报道其可行性。Leeetal描述891例鼻咽癌根治性放疗后局部复发再程放疗后晚期并发症的发生率,以外照射、腔内放疗或者两者联合放疗后出现严重的晚期反应,如颞叶坏死、颅神经病变、内分泌功能紊乱、牙关禁闭、骨(软)组织坏死等并发症,其发生率在23%~29%,治疗相关性死亡率在1%~3%。这就说明此种类型的鼻咽癌治疗模式是需要更有效、晚期并发症发生率低、死亡率小的放疗技术,如使用三维适形技术或调强放疗技术,以减少晚期反应和死亡率。而局部复发或残存的肿瘤病灶再程放疗剂量>50Gy是有临床效益的,肿瘤靶区应作放疗目标。虽然局部复发鼻咽癌用IMRT再程放疗剂量分布在rT1~3期患者产生较好的疗效,与二维或三维传统放疗相比,其早期和晚期反应有所减低;然而rT4期局部复发的患者仍有些限制,在50Gy照射野范围内的治疗剂量被认为不足的;根据Popovtzeretal回顾性调查描述66例复发头颈部鳞癌,使用3D-RT和IMRT再程放疗平均剂量68Gy,47例局部失败,且都发生在再照射肿瘤靶区(RGTV)的95%等剂量线内区域;这说明尽管避免亚临床灶复发风险的组织预防照射,但几乎所有的局部失败发生于RGTV。因此提高局部残存或复发放射剂量并重视放疗目标是非常重要的,且与患者预后相关;但局部复发分期高低也是不容忽视的。Chuaetal也报道rT1~3的患者IMRT再程放疗50~60Gy能达到好的局部控制率,rT4的患者局控率仍然不理想,可能与肿瘤体积、周围重要组织耐受量、肿瘤氧合状态有关。此外,Kungetal对在计量学评价基础上进行不同调强再程放疗技术的相互比较,其中调强立体定向放射治疗(IMSRT)对局部复发鼻咽癌治疗比其他三种立体定向放射技术对提供靶区更好适形性、均匀计量分布和限制更多的危机器官计量方面有更多的优势。理论上讲不同射线调强再程放疗疗效可能也不同,如vandeWateretal报道,质子调强再程放疗与光子调强相比,维持相似或更好的靶区覆盖,有明显的降低正常组织剂量潜力。实时监控调强质子放疗可能提供最多的优势,且考虑到放射副反应可能性更低。立体定向放疗对提高局部计量也是一个很好的选择,关键在于选用怎样的分割方式进行治疗。分割的立体定向放疗对包括脑干照射的鼻咽癌患者是有潜在的临床价值,其脑干最高剂量达15Gy说明局部小体积肿瘤可以有较高剂量的同时,周围邻近重要组织结构剂量相对可以减少到最低的程度,以保护其功能,减轻放疗并发症。分次立体定向放疗,是使用分割照射方式,没有失去原有的精确度和准确度以及立体定向放疗计量的优化;与单次大剂量立体定向放疗相比,分次立定放疗在肿瘤局部控制和靶区周围器官和正常组织的保护方面彰显优越。在125例鼻咽癌患者,接受补救性立体定向放射的单次和多次分割治疗结果的比较,所有患者按照rT分期和肿瘤体积匹配,在单次分割平均剂量是12.5Gy,2~6次分割总剂量是34Gy;后组局部控制率较好且并发症发生率相对较低,生存率相似;多次分割SRM优于单次分割SRS,特别是复发或rT2~3的患者,局部治疗失败患者适宜用立体定向再次放疗,多次分割立体定向放射是最好的。同样多次分割立体定向对挽救性治疗局部失败的鼻咽癌优于单次立体定向放疗,特别是复发治疗和rT2~4疾病;局部失败的鼻咽癌适合再次立体定向放疗,分次放疗是较好的选择。故再程放疗技术可以选用现代放疗新技术中的立体定向放疗是比较理想的选择。此外,再程放疗除肿瘤复发、转移和严重不良反应外,仍然存在一个二发肿瘤问题。放疗后二发肿瘤的危险性与哪些因素相关,是否影响患者生存。Kongetal报道,根治性放疗后的鼻咽癌患者二原发肿瘤(SPTS)优先发生于上