特色肿瘤标志物的联合应用

康乃格特色肿瘤标志物

的联合应用

1精选ppt最新卵巢癌的标志物—人附睾蛋白4(Humanepididymisprotein4，HE4)

2精选ppt3卵巢癌的危害妇女一生中患卵巢癌的风险为1/70卵巢癌高危因素：家族聚集性、有遗传倾向的癌谱〔乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、原发腹膜癌)、不孕等卵巢癌早期缺乏特异性的病症，“silencetumor〞CA125-应用最广泛的卵巢癌标记物，我国已普及至县级医院。80%非粘液性卵巢癌升高；但I期仅约50%阳性，单独应用难以做到早期诊断。3精选ppt卵巢癌诊治的现状一个难题：卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊断方法。二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已到达临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发。4精选ppt卵巢癌的诊断策略--早期诊断卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题目前临床常用的诊断方法：1〕妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)；2〕阴式彩色B超；3〕血清CA125的检测；4〕计算机断层扫描〔CT〕、磁共振成像〔MRI〕、正电子发射断层扫描〔PET或PET/CT〕等。5精选ppt6卵巢癌早期诊断—意义重大卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中死亡率占第一位。70%卵巢癌晚期〔III期和IV期〕

高发年龄：56岁城市发病＞农村目前尚无成熟的卵巢癌早期诊断的方法每年死亡人数高于宫颈癌和子宫内膜癌的总和6精选ppt血清学肿瘤标志物检测的优势:比影像学检测更敏感、更提前；血清检测更简便，检测结果客观；在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监测等方面应用广泛；目前临床常见的卵巢癌标志物：CA125CEAAFPCA19-9CA72-4等。其中CA125的应用最广泛：在一些妇科良性疾病中也会升高，尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更高，其特异性不好；I期卵巢癌中灵敏度低,在卵巢癌的早期筛查中意义不大。临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断。卵巢癌血清学标志物的检测7精选ppt8卵巢癌的生物标志物

有比CA125更优秀的标志物？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.有无更好的标志物与CA125联合应用，可以：提高诊断的敏感性和特异性早期发现I/II期的卵巢癌新型卵巢癌标记物—HE48精选pptHE4的研发历程1991:Kirchhoff等从人附睾上皮中发现HE41999: Schummer等发现HE4在卵巢癌组织有高表达

2002: Hellstrom等研制出HE4单抗并建立HE4EIA法雏形 Hellstrom等证明HE4是卵巢癌的血清标志物

2007: 康乃格公司开发出HE4EIA试剂盒 Moore等证实HE4能有效检测卵巢癌2021: 康乃格HE4EIA在欧盟通过CE-认证 同年，在美国通过FDA认证2021：HE4EIA获得中国SFDA进口注册证

9精选ppt10HE4生物学特点1,2乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域〔WAP〕和一个4-二硫中心(WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa〔CA125分子量>200kDa)

蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子肺固有免疫精子成熟有关1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.10精选ppt11HE4生物学特点1,2生理情况下，在以下组织表达生殖系统上呼吸系统乳腺上皮肾脏远曲小管结肠粘膜胰腺恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌〔腺癌〕和间皮瘤表达升高肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.11精选ppt12HE4的临床意义

改善盆腔肿块诊断的敏感性来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比较

特异性=95%(绝经前和绝经后)敏感性%Huhtinenetal,20211Mooreetal,202121Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2021,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2021,112,40-46.敏感性%HE412精选ppt13HE4的临床意义

与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P<0.05,P<0.01b交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.05陈霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,202113精选ppt14HE4的临床表现

用于卵巢癌的监测HE4与疾病状态序列配对研究(100例患者)HE4的水平变化进展未进展合计>20%295281≤20%21273294Total5032537558.0%(29/50)HE4出现阳性改变的患者，卵巢癌发生进展

84.0%(273/325)HE4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展

整体一致性:80.5%(302/375)14精选ppt15HE4的临床意义

反映卵巢癌化疗的效果HE4水平的变化与病程开展的关系病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和局部缓解，CR+PR〕之间，HE4浓度变化率差异具有显著性(chi—square值为26.6，P<0.01)结论：HE4水平变化反映疾病开展趋势，监测治疗的效果。卢仁泉等.?中国癌症杂志?2021年第20卷第9期15精选ppt16HE4的临床意义

反映卵巢癌手术的效果

25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化卢仁泉等.?中国癌症杂志?2021年第20卷第9期手术治疗的25例EOC,手术后病情根本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例，随访中16精选ppt17HE4的临床意义：随访病例报告绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112pmol/L第8个月HE4水平达168.3pmol/L，第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床病症明显恶化，进行联合化疗第10个月临床病症有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显卢仁泉等.中华检验杂志，2021，第32卷，第12期17精选ppt1818

HE4&CA125---鉴别诊断子宫内膜异位症Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2021,100(8)HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌及子宫内膜癌中显著升高CA125:子宫内膜异位症升高CA125:卵巢癌显著升高，子宫内膜癌几乎不升高18精选ppt1919术前鉴别诊断盆腔肿物可改善卵巢癌预后约20%的女性将患有盆腔肿物1约5-10%的女性将因卵巢肿物而接受手术

2在所有的卵巢肿物中约13-21%为恶性肿瘤2由GYN/ONC做的卵巢癌手术可提高患者生存率临床诊断难题:术前如何鉴别良/恶性肿瘤?1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.19精选pptPaulsenetal,IntJGynecolCa,2006:16;11-17C-20C-20TH:TeachinghospitalNTH:Nonteachinghospital不同专业的外科医生对患者生存率的影响不同类型的医院对患者生存率的影响卵巢癌专科医生所做的手术可提高生存率20精选ppt21212121谁是卵巢癌的高风险人群?21精选ppt22卵巢癌风险评估

两种不同的方法：RMI和ROMARMI(恶性风险指数)ROMA(恶性风险计算方法)文献来源...Jacobsetal.(Br.J.Obstet.Gynaecol.1990,97,922–929)Mooreetal.(GynecologicOncology2009,112,40–46)计算方法...经阴超声检查结果(U)

是否绝经(M)

CA125值(血清水平>35U/ml异常)CA125

HE4

HE4和CA125的水平与是否绝经相关22精选ppt23卵巢癌风险评估

两种不同的评估方法：RMI和ROMARMI(恶性风险指数)ROMA(恶性风险计算方法）公式和得分RMI=UxMxCA125U=超声检查M=经期状态绝经前:PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]绝经后:PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]ROMA(%)=Exp(PI)x1001+Exp(PI)绝经前的公式，HE4权重更大,CA125在绝经前良性疾病升高更常见23精选pptRMI在临床应用的局限性超声波的局限：检测的主观性并非所有的形态学变化都能被检测到或者报告操作者的差异地方差异仪器的质量优劣等CA125的局限：在良性妇科疾病中也会升高。尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、盆腔炎症等甚至更高〔1〕。I期卵巢癌中灵敏度低〔2〕。在粘液性、生殖细胞性卵巢肿瘤中几乎不表达。Mooreetal,JournalofClinicalOncology;10,2007约20%的患者在肿瘤监测中检测不到CA1251Markmanetal.1997,Kitawakietal.20052Terryetal.2004,Mooreetal.202124精选ppt25HE4和CA125联合应用的cut-off值的特异性设置为75%：绝经期前的女性ROMA指数

12.5%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<12.5%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA指数

14.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<14.4%=上皮性卵巢癌的低风险组一种新的风险分级工具---ROMA对数回归模型建立双因素的ROMA计算公式ROMA®=exp(PI)/[1+exp(PI)]25精选pptROMA™敏感性高于RMI良性和上皮性卵巢癌:所有分期绝经前&绝经后

良性(n=315)vs上皮性卵巢癌(n=124)敏感性*

(95%CI)特异性

(95%CI)RMI85%

(77%to90%)75%

(70%to80%)ROMA™94%

(89%to98%)75%

(70%to80%)*TwoSampleTestofEqualityofProportionsp=0.0129CI:置信区间26精选ppt在卵巢癌早期ROMA™的敏感性高于RMI良性和上皮性卵巢癌:I期&II期绝经前&绝经后良性(n=315)vsStageI-IIEOC(n=35)敏感性*(95%CI)特异性(95%CI)RMI66%

(48%to81%)75%(70%to80%)ROMA™86%(70%to95%)75%(70%to80%)*TwoSampleTestofEqualityofProportionsp=0.0510CI:置信区间27精选ppt28N=897Benign(N=722)EOC(N=175)ROMA在良性&上皮性卵巢癌中的性能评价敏感性特异性阳性预检值阴性预检值绝经前女性91.7%75.5%18.6%99.3%绝经后女性94.0%76.7%64.8%96.6%所有女性93.7%76.0%48.7%98.0%ROMA的准确性

ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类28精选ppt2929HE4和CA125的联合应用

ROMA:女性盆腔肿块患卵巢癌的风险评估通过ROMA可将患者分成低风险和高风险人群美国FDA已经批准ROMA用于盆腔肿物的风险评价

康乃格公司唯一拥有HE4的独家专利权，包括：诊断使用权,独家和全球转让权。MooreRGetal.GynecologicOncology2021,111,402–40829精选ppt3030人附睾蛋白4〔HE4〕——临床应用术后监测和指导预后诊断和鉴别诊断卵巢癌恶性盆腔包块的风险预测HE4临床应用敏感度60-79.6%，特异度93-100%CramerDW,etal.CancerPrevRes(Phila)2021;逻辑回归模型(ROMA)预测盆腔包块的恶性风险，诊断特异度66.3%-87.9%，敏感度67.5%-92.3%。MooreRG,etal.Gynecologiconcology2021HE4术后下降，最早在临床复发前30周-50周已有升高HavrileskyLJ,etal.Gynecologiconcology202130精选ppt胃肠道肿瘤标志物—CA242

31精选ppt关于CA242

1985年由Lindholm等发现来源于人结-直肠癌细胞系Colo205唾液酸化的粘蛋白糖类抗原和CA50,CA19-9共同表达于同一粘蛋白抗原上具有不同于CA50,CA19-9的化学结构及抗原性在消化道肿瘤的临床中具有非常重要的应用价值正常参考值范围为：≤20U/ml32精选pptCA242的表达特点与CA19-9相比,CA242在良性疾病中表达较少。CA242在恶性肿瘤中高表达，特别是胰腺癌及结-直肠癌，有助于恶性肿瘤的早期诊断。粘蛋白抗原(s)粘蛋白抗原(s)粘蛋白抗原(s)CA242

CA19-9

良性疾病恶性疾病33精选ppt110100100010000

StageIStageII-IIIStageIVBenignpancreaticdiseasesBenignliverdiseasesBenignbiliarydiseases20PancreaticcancerCA242在良/恶性疾病中的表达比较Haglund.,C.etal.,

Br.J.Cancer,1994,70:487-492

34精选ppt在特异性为90％时，CA242的敏感性在胰腺癌的每一期都高于CA19-9。在胰腺癌I期，CA242与CA19-9的敏感性分别为41％和29％。

Kawaetal,BrJCancer1994,70:481-486CA242与CA19-9敏感性在胰腺癌的比较Sensitivity,%0102030405060708090StageIStageIIStageIIIStageIVCA242CA19-9敏感性％35精选ppt动态检测CA242/CA19-9可早期发现胰腺癌高分化壶腹周围腺癌血清标志物和腹部CT动态结果检测频率（1-2月/次）CA19-9CA242腹部CT首次检测半年内监测阳性，升高不明显阳性，渐进性升高未见异常动态检测1年左右阳性，升高3倍阳性，升高2倍未见异常动态检测1年8个月左右阳性，急剧升高8倍阳性，急剧升高14倍胰头占位性病变术后33天阴性阴性高分化壶腹周围腺癌结论：1.联合监测CA242和CA19-9可早期预测胰腺癌等恶性肿瘤；2.CA242在早期胰腺癌中与疾病进展呈明显相关性，比CA19-9更敏感；陈倩、崔巍等，中华医学会检验学杂志2021年2月第33卷第2期36精选ppt

与单独使用CEA相比，CEA/CA242联合测定可使对DukesA-C期结-直肠癌的诊断敏感性提高25–40%。CEA阳性率CA242阳性率CEA和/或CA242阳性率DukesAn=57DukesBn=93DukesCn=77DukesDn=63Carpelan-Holmströmetal.DisColonRectum1996,39:799-805CA242/CEA对结-直肠癌的敏感性37精选pptCA242在临床应用的价值CA242在良/恶性肿瘤患者中其表达有显著的差异性，同时在早期恶性肿瘤中浓度呈明显的渐进性升高，可以有效地弥补CA19-9及CEA等标志物在早期胃肠道肿瘤诊断的缺乏。对于早期无病症胃肠道肿瘤诊断具有重要的应用价值。康乃格公司拥有CA242单抗的独家专利，唯一能提供真正检测CA242抗原的试剂生产商。38精选ppt最完善的肺癌标志物组合39精选ppt肺癌标志物组合非小细胞肺癌〔肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌〕--CYFRA21-1，CEA，SCCA,小细胞肺癌--NSE--ProGRP(ProGastrinReleasingPeptide)

40精选ppt41肺癌标志物的联合应用标志物总体非小细胞肺癌小细胞肺癌肺鳞癌肺腺癌大细胞肺癌NSE322645331535ProGRP21347540Cyfra21-1404334532248NSE或ProGRP38276233193结论：联合检测NSE和ProGRP可以提高小细胞肺癌的检测敏感性。41精选ppt肺癌标志物在临床中的应用肺癌组血清SCCA，CYFRA21-1，NSE，CEA四项血清标志物均高于肺良性疾患组。SCCA水平在肺鳞癌中明显升高，CYFRA21-1水平以非小细胞肺癌升高明显，NSE以小细胞升高明显，CEA以肺腺癌升高为主。四项联合检测可提高肺癌诊断的准确性和敏感性。万锦平，张秋娣等，临床肺科杂志2007年2月第12卷第2期ROC曲线证实CYFRA21-1对良性肺疾病与非小细胞肺癌鉴别诊断价值最高。CYFRA21-1和CEA联合显著提高非小细胞肺癌的诊断敏感性。NSE对非小细胞肺癌的诊断价值较小。程黎明，管青等，中国实验诊断学2021年4月第13卷第4期42精选ppt肺癌标志物的临床应用建议对于无法进行手术切除的肺癌患者，在不能获得肿瘤的组织学类型的情况下，血清NSE水平的升高可提示SCLC的存在。CYFRA21-1是NSCL