生酮饮食治疗儿童难治性癫1例报告

生酮饮食治疗儿童难治性癫1例报告

生酮饮食是治疗药物难治性癫痫的重要方法之一。饥饿时体内脂肪分解成为主要的能量来源,脂肪分解代谢的中间产物酮体(丙酮、乙酰乙酸和β-羟丁酸)对癫痫发作有抑制作用。用含脂肪比例高、蛋白质和碳水化合物比例低的饮食配方,通过脂肪分解代谢产生酮体模拟身体对饥饿的反应治疗癫痫等疾病,此方法称为生酮饮食疗法。20世纪90年代开始,尽管新型抗癫痫药以直线上升速度出现,但难治性癫痫的比例始终在30%左右,人们对它的热情又重新升起,迄今40多个国家已开展了生酮饮食治疗。一、酮体水平对癫痫发作控制的影响有关生酮饮食作用机制目前尚无定论。一些作者认为其抗癫痫疗效与丙酮、乙酰乙酸和(或)β-羟丁酸有关,但未发现癫痫发作控制的效果与酮体水平有相关性。生酮饮食使多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)合成增加,后者抑制神经元上电压门控钠通道,因而类似苯妥英钠的抗癫痫作用机制。脂肪酸也能作用于特殊细胞受体(类似激素),最终影响细胞代谢途径和与神经递质合成有关的基因表达。二、生酮饮食治疗对26项有关生酮饮食治疗药物难治性儿童癫痫的疗效进行系统分析,没有一项研究符合一级证据。但17项符合二级证据,因3项研究疗效观察期不足6个月所以剔除。收集病例共972例,有关发作类型的信息很难得到,因为这些研究没有使用统一的分类标准,而且很多患儿发作类型在一种以上。结果显示无发作的病例达15.6%(95%CI为10.4%～20.8%),33%(95%CI为24.3%～41.8%)病例获得发作减少50%以上的效果(含无发作病例)。另一项荟萃分析显示生酮饮食可使儿童难治性癫痫无发作者达16%,发作减少90%以上者达32%,发作减少50%以上者达56%。Freeman等前瞻性观察150例患儿生酮饮食治疗的效果,1a时57%患儿仍坚持治疗,7%无发作,27%发作减少90%以上,50%患儿发作减少50%以上。17%患儿产生早期、戏剧性效果(饮食开始2周内即达到无发作),这类患者很多为婴儿痉挛症。是否能坚持治疗是生酮饮食治疗中的一个重要问题。年幼儿童比年长儿童更多依赖别人准备饮食。令人惊奇的是,多数儿童并不在意高比例脂肪的饮食,特别是当他们自己参与挑选食物,父母解释这种特别饮食对他们的重要性的时候。如果疗效好,患儿更易坚持治疗。约翰霍普金斯医学研究中心一项51例患儿的多中心、前瞻性研究表明,1a时,40%患儿发作减少超过50%。但此时,53%患儿停止了生酮饮食。此时如果发作减少50%,则继续坚持治疗的可能性为80%,如果发作减少不足50%,则坚持治疗的机会为20%左右。韩国一项多中心前瞻性研究表明,199例患儿,1a时46%能坚持治疗,41%发作减少50%以上,包括25%达到无发作。Kossoff等报道23例婴儿痉挛症接受生酮饮食治疗(其中2例未接受过其他治疗),1a时56%患儿仍坚持治疗,其中46%发作减少90%以上,全部患儿发作减少50%以上。荟萃分析显示79.9%(95%CI72.3%～87.5%)的患儿能坚持治疗至少3个月;60.6%(95%CI50.3%～70.9%)能坚持治疗6个月;35%(95%CI21.6%～48.4%)坚持1a或1a以上。但目前缺乏针对不同类型癫痫发作的前瞻性、双盲、随机对照试验的资料。什么时机开始生酮饮食治疗最合适,即是否将生酮饮食作为首选治疗还是只作为难治性癫痫的方法还有待研究。血清酮体、尿酮和脑电图与发作控制效果之间无相关性,所以不能作为疗效评估的实验室指标。尿酮可以很方便地作为生酮饮食疗法依从性的监测指标。三、肌病、长pet综合征、基底核损害、维生素/矿物质缺乏以往报道常见生酮饮食治疗的不良反应有体质量不增、便秘和低血糖(禁食阶段)。偶见不良反应有胃肠反应、脱水/酸中毒、血脂改变、肾结石(5%～6%)、生长延迟、骨折。罕见不良反应有胰腺炎、心肌病、长QT综合征、基底核损害、维生素/矿物质缺乏。近来通过预防措施,发生不良反应的机会减少。20世纪90年代以后18项研究中1066例的不良反应分布见表1;死亡原因见表2。结石的预防和处理:生酮饮食可能导致结石,特别是低枸橼酸尿、高钙尿和酸性尿可能与结石形成有关。患儿治疗前均应询问有无尿路结石家族史,筛查有无高钙尿症(尿钙/肌酐比例>0.2为异常)。如果尿钙/肌酐比例高,血尿,或服用碳酸酐酶抑制剂(托吡酯、唑尼沙胺、乙酰唑胺)并有尿路结石个人史或家族史,应予枸橼酸盐预防。尿路结石处理:增加饮水,碱化尿液,停用碳酸酐酶抑制剂,必要时就诊泌尿科。四、生酮饮食联合饮食各种年龄、各种癫痫发作类型的药物难治性癫痫患者都可试用生酮饮食。癫痫发作或药物不良反应对患儿生活有显著影响时也可试用生酮饮食。另外,家庭应强力支持实施生酮饮食。患儿和家庭成员应和营养师密切合作制定可接受的饮食方案。五、稳定肝或代谢性疾病开始生酮饮食治疗前,β氧化缺陷、干扰葡萄糖或酮体稳定的肝或代谢性疾病应除外。卟啉病、丙酮酸羧化酶缺乏症是生酮饮食绝对禁忌证。某些线粒体病、肉碱缺乏症、某些免疫缺陷病、有机酸尿症也是生酮饮食禁忌证。六、院前食物及血糖监测神经科医师评估后,营养师和家长沟通。采集详细饮食史,包括患儿近3～7d食物记录,食物偏好,忌讳,不能耐受的食物,过敏食物和通常所用饮料。经典生酮饮食方案:以约翰霍普金斯医院方案为例,最初有禁食阶段。入院前:了解患者饮食习惯。减少碳水化合物24h。入院前晚开始禁食,仅用无碳水化合物饮料。第1天:继续禁食。更换成无碳水化合物药物。每6h检测血糖;如果低于400mg/L,每2h监测1次;如果血糖低于250mg/L,或出现低血糖症状,口服30mL橙汁,重新检测血糖。检测代谢状态,尿钙,尿肌酐,禁食时血脂,抗癫痫药血质量浓度。晚餐给予1/3计算量生酮饮食(如计算全量为150mL,则用50mL)。晚餐后可停止监测血糖。父母开始接受培训。第2天:早、午餐奶油、鸡蛋,1/3计划热卡。酮症表现(如恶心、呕吐)可以用少量橙汁缓解。晚餐仍吃奶油、鸡蛋,2/3计划热卡。继续家长培训。第3天:早、午餐2/3计划热卡。晚餐全量生酮饮食。家长培训结业。第4天:全量生酮饮食。早餐后出院。患儿出院。无碳水化合物药物、尿酮试纸条、无糖脂溶性多种维生素、钙剂。如果需要,应给予枸橼酸盐。确认饮食配方和治疗方案,安排复诊。七、aeds的血药浓度1.当天,遗传代谢病筛查。2.当天,第3、6天,第1、2、3、6、12、18、24个月:血细胞计数,BUN/肌酐,肝功能,电解质,CO2CP、Ca2+、磷、AKP、镁、尿酸、血脂、血糖、尿酮体[定性和(或)定量]、体液免疫,血清酮体。3.当天,第3、6、12、24个月:AEDs血药质量浓度,腹超声,癫痫发作日记,身高、体质量。4.当天,第6、12、24个月:血锌水平、腕骨平片(如需要),骨密度,骨酶[骨酶学:甲状旁腺素,25-(OH)VitD3,1,25-(OH)2VitD3,降钙素(osteocalcin)],心脏超声。其他方案:在经典方案基础上不禁食、不限制液体摄入,甚至在不住院、门诊条件下也取得和经典方式类似的疗效。升高血糖指数低的食物,如小扁豆、葡萄柚、全谷物面包等,更易接受,疗效和传统饮食相似。其他方案:中链三酰甘油,玉米油生酮饮食,多不饱和脂肪酸补充,改良的Atkins饮食方案等。目前作者在中国大陆开始试用生酮饮食治疗,并已取得初步成功。八、生酮饮食疗效生酮饮食治疗中随访类似癫痫的药物治疗,但应监测有关不良反应,跟踪酮症状态。可在第1、3、6、12、18和24个月随访,病情需要时应尽快复诊。和接受过专门培训的医师或营养师保持密切联系。生酮饮食的疗效是逐渐出现的,多数需要数天至数周。至少维持6周或3个月,再评估是否有效。生酮饮食疗效出现后(通常在饮食开始3～6个月)开始逐步减量原有抗癫痫药,但如果药物不良反应明显,可更早开始减量。如果发作频率增加,可适当饥饿或加用半寿期短的抗癫痫药来暂时缓解发作。饮食方案通常不用更改。当发作频率无诱因持续增加,或患儿体质量降低时需要调整饮食方案。