抑郁症发病机制的研究进展

抑郁症发病机制的研究进展

抑郁是一种以抑郁、思维迟缓和运动抑制为主要表现的临床综合征。发病率高，发病率年龄大，给人们的生活和工作带来严重危害。抑制症的发病涉及遗传、免疫学、神经内分泌学、神经生化、神经再生等多个方面,但目前其确切的发病机制仍未知。研究表明,女性较男性有更高的抑郁症发病率,尤其在女性特殊的生理周期,如经前期、围绝经期等心境障碍高发。此外,老年男性抑制症的发病率也较高。抑郁患者常伴随有性欲减退等性行为改变。抑郁症发病率的性别差异及发病年龄聚集现象提示,抑郁症与下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadalaxis,HPGA)具有相关性,其也是目前抑郁症发病机制研究的热点之一。1睾丸的免疫特性HPGA分泌的激素包括下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)、黄体生成素(luteinizinghormone,LH)、卵泡刺激素(follicule-stimulatinghormone,FSH)以及性腺分泌的雌二醇、睾酮等。研究发现,抑郁症患者存在HPGA功能紊乱,主要表现为HPGA活性下降。1.1下颌-肢体功能研究已证实,边缘系统是大脑调节情感精神活动的关键部位,同时也是调节下丘脑-垂体功能活动的重要部位。研究发现,急慢性心理应激下,丘脑GnRH及GnRH受体mRNA的水平显著下降,说明心理应激可对下丘脑的功能造成影响,使其分泌的GnRH水平发生改变。1.3女性抑郁症患者的睾丸排汗问题在女性特殊生理时期,如产后、经前期及围绝经期等常有较高比例的抑郁症发生率,且老年男性抑郁症的发病率也较高。动物研究发现,在急慢性刺激实验中,雌雄性大鼠对外界的反应存在一定差异。以上研究提示,性激素与抑郁症具有相关性。女性雌二醇水平降低与抑郁症关系密切,雌二醇水平降低可诱发抑郁。动物实验表明,雌二醇可以调节多种神经递质(如增加5-羟色胺突触后膜的活性和去甲肾上腺素)的再摄取,而发挥抗抑郁作用。临床发现,女性抑郁症患者血清雌二醇的水平明显下降,且其与人际关系敏感、抑郁呈负相关。给予对雌激素敏感的女性抑郁症患者25mg/d的雌二醇治疗后,可显著改善抑郁症状,给予产后抑郁患者生理剂量的雌二醇同样可达到治疗效果。研究发现,心理应激对大鼠生殖器官的发育也有一定影响,表现为慢性应激引起大鼠睾丸重量下降。国外研究发现,中年男性抑郁患者与健康人相比,其具有生物活性的总睾酮和睾酮水平显著降低。提示具有生物活性的睾酮水平低下可能与中年男性患抑郁症相关,是中年男性抑郁症发生的一个危险因素,补充睾酮可改善抑郁症状,提高患者认知能力和性功能。女性抑郁症患者也存在睾酮水平的变化,睾酮水平过高或过低都与女性抑郁症相关,给予绝经后抑郁症患者雌激素加睾酮治疗,可有效改善抑郁症状。研究表明,皮质5-羟色胺2A受体数量随年龄的增大而减少,睾酮水平降低可能改变了中枢神经系统5-羟色胺的功能,同时减少了5-羟色胺2A受体的密度,因此老年人更易患抑郁症。此外,睾酮水平的降低还促进5-羟色胺3受体的表达,并减少γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid,GABA)的转运,降低了去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA能神经传导,介导了抑郁症的发生。给予血浆雄激素水平低下的抑郁症患者以睾酮治疗可起到一定的治疗作用。抑郁症与血清脱氢表雄酮水平低下也有一定关系,给予抗抑郁治疗后,血清脱氢表雄酮水平升高,抑郁症状改善。2hpga与抑郁的发病机制的讨论2.1激素对抑郁症状的影响抑郁症患者存在不同程度的神经内分泌系统紊乱。其中,单胺类神经递质不足是目前公认的抑郁症的主要发病机制,抑郁症患者体内多巴胺、5-羟色胺等单胺类代谢障碍干扰了垂体功能。此外,雌激素可通过调节多种神经递质系统,如5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、谷氨酸系统、乙酰胆碱等而对抑郁症造成影响。实验表明,雌激素可以增加5-羟色胺等单胺类神经递质的活性和功能,增强神经元的功能和神经递质的传递,而临床研究已明确证实雌激素可改善更年期妇女抑郁症状。动物研究也证实了雌激素与5-羟色胺系统的相互作用以及其改善抑郁症状的有效性。卵巢激素还可通过影响5-羟色胺神经系统的传入和传出神经元对心境、疼痛、认知等功能产生影响。熊光润等在研究老年女性卒中后抑郁症患者时发现,此类患者存在HPGA功能异常,且与5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等的相互作用有关。因此,性激素对动态观察特殊人群抑郁症的发生、发展及指导临床治疗具有极大的参考价值。2.2者hpaa功能相关因素下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPAA)功能紊乱与抑郁症具有显著相关性,抑郁症患者HPAA功能亢进主要表现为脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)水平增高,促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)分泌增强,皮质醇水平升高,昼夜分泌节律改变,地塞米松抑制实验脱抑制。HPAA功能亢进与HPGA存在相关性,ACTH与皮质醇水平增高会抑制GnRH的分泌,从而抑制HPGA,导致性激素水平下降,介导抑郁症的发生。2.3抑郁症患者睡眠障碍的生理构造褪黑素是松果体分泌的神经内分泌激素,由下丘脑视交叉上核控制,具有镇静、催眠、抗衰老、抗肿瘤、增强机体免疫等作用,对生殖功能有重要的调节作用,可使生物体的功能活动与外界的环境变化相适应。抑郁症发作时褪黑素分泌量、分泌节律位相及幅度出现异常。睡眠障碍是抑郁症患者的临床表现之一,表现为入睡困难、早醒等,对抑郁症患者进行睡眠分析发现,患者出现深睡眠剥夺、频繁夜醒等表现。这种紊乱的生理节律与夜间褪黑素水平降低有关,抑郁症发作期褪黑素水平下降,而缓解后水平恢复正常。抑郁症患者生理节律的紊乱还会进一步导致神经精神症状,包括认知、记忆力以及注意力的下降。人下丘脑视交叉上核有丰富的褪黑素受体1(melatoninreceptortype1,MT1)、MT2,以及5-羟色胺2C受体,MT1受体可减少觉醒信号传递,MT2受体可能参与了生理节律的同步化,而5-羟色胺2C受体参与了睡眠的调节,尤其促进了深睡眠的形成。因此,作为MT1、MT2以及5-羟色胺2C受体拮抗剂的抗抑郁药———阿戈美拉汀,可能通过调节生理节律而发挥抗抑郁作用。2.4青少年抑郁症患者bndf大量研究发现,性激素与脑组织源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)在抑郁症发生的神经生物学机制中发挥着重要的作用。BNDF在大脑中的作用揭示对抑郁症相关的神经影像学研究、神经递质功能研究及抗抑郁药作用的研究具有启示意义。BNDF在大脑海马区含量丰富,其在成人大脑神经元的生长、存活、成熟以及突触的生长过程中发挥着重要的作用。研究发现,心理应激抑制BDNF的合成,而抗抑郁药增加其合成,并促进其在海马和皮质信号的传递。抑郁症患者血清和大脑中BDNF的水平普遍降低,且降低的水平与抑郁症的严重程度相关,抗抑郁治疗后其含量升高。BDNF水平升高可能通过保护神经元及促进信号传递而改善抑郁症症状。2.5抑郁症患者形细胞功能紊乱S100B是星形胶质源性神经营养因子,血清或脑脊液中S100B水平的异常是星形细胞功能紊乱的生物学标志,其水平过高可具有神经毒性。杨坤等发现,抑郁症患者血清S100B的水平显著高于正常对照组,且男性和女性患者之间的差异也有统计学意义。提示S100B蛋白可能与性别有关,其与HPGA间的关系还需进一步研究。3hpga与合理的相互作用抑郁症患者存在HPGA功能紊乱,主要表现为HPGA功能下调;性激素通过调节多种神经递质并与HPAA相互作用,介导抑郁症的发生。此外,HPGA还与褪黑素、BDNF等作用调节抑郁症的发生、发展。补充性激素可以从一定程度上改善抑郁症症状。对抑郁症患者,尤其是对产后、围绝经期等女性患者及老年男性患者的HPGA进行动态监测,可为抑郁症的治疗提供有力的依据。1.2抑郁症状的影响垂体是HPGA的中间环节,垂体的功能状态可以间接反映下丘脑的活动,并调节性腺的活动,而垂体的功能活动受下丘脑的支配,并受性腺激素的反馈调节。垂体分泌的促性腺激素包括LH、FSH,此外,还分泌催乳素。LH的产生受下丘脑GnRH的控制,同时受卵巢的正、负反馈调控。在FSH存在的条件下,LH与其协同作用,刺激卵巢分泌雌激素,促进卵泡成熟及排卵,使破裂卵泡形成黄体并分泌雌激素和孕激素。动物实验发现,急慢性应激条件下,垂体LH的水平显著下降。一项针对绝经后妇女的前瞻