Meta 分析-基础篇 完整版

Meta分析—基础篇

医学研究中一项很主要也很基本的工作就是对以往的研究进行分析综合。医学科学的飞速发展带来了医学文献的激增，为同一研究目的所进行的医学研究，全世界范围内可能有几十个，上百个，而且在研究对象、研究设计、暴露或干预措施、结局变量、样本含量、研究开展的时间等多个方面并不完全相同，研究结果也不完全一致。

如何对这些研究结果进行分析综合？

近二十年来，一种对以往的研究结果进行定量综合的新的统计学方法—meta分析在医学研究领域得到了广泛应用，meta分析及相关的统计学方法研究也成为生物统计学领域一个有影响的分支。内容提要简介步骤统计方法和模型选择Meta分析的偏倚Meta分析存在的问题简介简介循证医学（evidence-based

medicine，EBM）：

顾名思义即为“以证据为基础的医学”，是指有意识地、明确地、审慎地利用当前的最佳证据制定有关的诊疗决策方案。更简单一点说，循证医学就是将医学文献库等的最佳研究证据应用于病人，使每一个病人都能获得当前最佳的治疗与照顾。

最佳的医学科研证据、临床经验和病人的意见是实施循证医学的三大基本要素。简介Meta分析，由Beecher于1955年最先提出，Glass于1976年首次命名，并定义为：

Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings。开始时仅用于随机对照实验研究，发展为可用于任何实验研究和观察性研究，由定性研究发展为定量研究。简介－定义Meta分析，又称荟萃分析或汇总分析、元分析，它是对相同目的的多个独立研究结果进行系统分析、定量综合的一种研究方法。其所利用的数据主要是文献报告上的统计分析结果，如P值、OR值、相关系数等，故又称为文献资料统计结果的再分析。已成为循证医学对文献资料进行系统综述的基本统计方法，可定义为数量化的严格综述。传统文献综述定性分析为主；依赖于综述者的主观分析；复习文献时缺乏共同的原则和步骤。Meta分析定量分析；提供客观的综合方法；系统、全面的文献检索。简介—文献综述与Meta分析的区别简介－目的1、增大样本量，增加统计学检验效能；很多时候，单个研究结果“没有统计学意义”并不等于处理无效，有可能是样本量偏小，检验功效较低，因而得到的结论也不可靠。利用meta分析将同类研究结果进行定量综合，能达到增大样本量，改进和提高检验功效的目的，一些相对较弱的效应也能显现出来。简介－目的2、定量估计研究效应的平均水平；当多个同类研究的结果在程度和方向上不一致时，用meta分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至互相矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，而且使效应估计的有效范围更精确。简介－目的3、评价研究结果的不一致性；因研究水平、研究对象、试验条件、样本含量等不同，多个同类研究的质量可能有较大差异。通过meta分析，可以揭示单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性的来源，估计可能存在的各种偏倚。另一方面，如果纳入meta分析的多个研究的同质性很好，meta分析得到的结论就具有一般性意义。简介－目的4、通过亚组分析，得出一些新的结论；单个研究受样本含量所限，如果进行亚组分析，往往会得出不准确甚至错误的结论。将纳入meta分析的多个同类研究按一定的协变量分组后作分层或亚组分析，探讨meta分析结果和这些协变量的关系，增加meta分析结论的针对性和说服力，提高亚组分析的统计学检验功效。简介－目的5、寻找新的假说和研究思路。通过Meta分析，可以探讨单个研究中未阐明的某些问题，发现以往研究的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。简介－基本思想

按研究计划收集同一研究目的的单个试验研究或观察性研究的统计量，如t、u、F、r、

2、OR值等进行综合加权，估计合并后的平均统计量，从而得出较为可靠的结论。back步骤1、提出问题，拟定研究计划；2、收集相关文献（全面、系统）；3、选择符合要求的纳入文献；4、提取纳入文献的数据信息；5、纳入研究的质量评价；6、资料的统计学处理；⑴★齐性检验（异质性检验）⑵计算合并后综合效应的大小7、敏感性分析；8、结果的分析与讨论。步骤－1.提出问题，拟定研究计划要求：简单、扼要、明确

一个好的问题应包括四个关键因素：何种病人采取何种干预措施采用何种判断疗效的指标研究设计例如：急性缺血性脑卒中用溶栓疗法是否能降低病死率和残废率？随机对照试验的系统评价和meta分析。采用多种检索工具，尽可能收集所有相关文献。应事先制定一个收集文献的策略，例如可从以下几个方面收集临床试验：计算机检索:TheCochraneLibrary、Pubmed及中文医学文献数据库等。人工检索查阅学术会议论文集由国际、国内的临床试验资料库提供资料由药厂提供资料从临床试验研究者或其他人员获得信息。注意：除了收集已发表的文献外，还应当收集未发表的资料以避免“发表偏倚”。步骤－2.收集相关文献步骤－3.选择符合要求的纳入文献常用于确定纳入标准的因素有：研究设计类型：

RCT，病例对照，队列研究，横断面资料病人种类干预措施判定疗效的指标研究时间文献发表的语种步骤－4.提取纳入文献的数据信息确定了纳入的研究后，需要对各研究资料进行提取。可设计一个统一的表格用于收集记录各种信息及数据。包括文献类型、发表年月、设计方法、样本大小、干预措施、结果等。在资料提取的过程中应注意两个问题：1）有时在发表的文章中缺乏所需要的数据，这时需要与原作者联系获得；2）为了避免偏倚，确保质量，应由两人独立按选择标准进行资料提取，然后对提取的资料进行比较核对。

步骤－5.纳入研究的质量评价如果将质量不同的试验结果进行合并分析，可能会得出错误的结论。判断研究“质量”的好坏的依据：该研究的设计和实施中可能防止产生系统误差(偏倚)的程度。目前尚无统一的标准用于试验研究的质量评估，以下四个方面的评估是最基本的：选择偏倚的防止：随机分配两组干预措施以外的其他处理措施是否一致在下结论时是否包括了所有进入试验的病人：退出和失访测量偏倚的控制：盲法的实施步骤－6.资料的统计学处理效应值－－定量和定性异质性检验固定效应模型和随机效应模型森林图效应值的检验和可信区间步骤－7.敏感性分析比较两种不同方法对相同试验进行的Meta分析是否会得出不同结果的过程，称为敏感性分析。目的：了解系统评价的结果是否可靠。通过分组（如按研究类型、质量、发表年份等进行分组）进行分析；也可对同一组资料采用不同的统计方法进行分析以观察结果的变化。如敏感性分析未从实质上改变结果，说明结果可信，否则下结论时应谨慎。步骤－

8.结果的分析与讨论对发表偏倚的识别，漏斗图，失安全数计算等说明根据所包括的研究是否能够作出某一疗法是否有效或某种因素是否为危险因素的结论；是否可以在临床实践中推广；如果现有资料尚不足以下结论，那么可看出什么趋势？提出是否应该进一步研究的建议。

back统计方法和模型选择统计方法和模型选择1、离散型变量资料的meta分析方法

⑴RR（固定、随机效应模型）⑵OR（固定、随机效应模型）2、连续型变量资料的meta分析方法

⑴固定效应模型⑵随机效应模型离散型变量资料效应测量值不同：这里以RR,OR值分别进行举例说明离散型变量资料-RR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：随机效应模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用频数表MantelHaenszel法Mantel

Haenszel法（RR）MantelHaenszel法（RR）倒方差法(InverseVarianceMethods)(RR)问题：各研究间同质假定是否成立呢？如果不成立，那怎么办？异质性检验异质性检验Q检验：倒方差法和Mantel-haenszel法都用该算法

（这里由于合并效应值估计会有差异，虽然权重系数都为倒方差法的系数，其Q值在倒方差法和Mantel-Haenszel法中也会不同）异质性检验H和I2统计量:

通过对统计量Q进行自由度（文献数）的校正

H值为1表示各研究间无异质性，若H>1.5提示研究间存在异质性，H<1.2则提示可认为各个研究是同质；统计量I2值＝0表明各研究同质，>56％提示研究间存在异质性，<31％则提示可认为各个研究是同质。随机效应模型DerSimonianandLaird随机效应模型DerSimonianandLaird实例1：RR为效应测量值

方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法4：随机效应模型（基于倒方差法Q值）方法5：直接用频数表MantelHaenszel法back离散型变量资料-OR方法1：MantelHaenszel法方法2：倒方差法方法3：Peto法方法4:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）方法5：随机效应模型（基于倒方差法Q值）方法6：随机效应模型（基于Peto法Q值）方法7：直接用频数表MantelHaenszel法离散型变量资料-OR离散型变量资料-ORMantelHaenszel法，倒方差法，随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值和基于倒方差法Q值）等都与RR值计算一致；这里主要介绍Peto法Peto法Peto法Peto法Peto法是有偏估计，只适用于OR值接近1的时候，在大于5或小于0.2时是有偏的，必须采用其他方法。实例1：OR为效应测量值

方法1：MantelHaenszel法；方法2：倒方差法；方法3：Peto法方法4:随机效应模型（基于MantelHaenszel法Q值）；方法5：随机效应模型（基于倒方差法Q值）；方法6：随机效应模型（基于Peto法Q值）；方法7：直接用频数表MantelHaenszel法back连续型变量资料效应测量值不同：

加权均数差（WMD），标准化均数差（SMD）为效应值连续型变量资料方法1：WMD为效应值的倒方差法方法2：WMD为效应值的随机模型方法3：SMD为效应值的倒方差法方法4：SMD为效应值的随机模型加权均数差（WMD）为效应值加权均数差（WMD）为效应值H和I2

的计算与上述方法一样异质性检验：WMD效应值－随机效应模型SMD为效应值SMD为效应值SMD为效应值—随机模型实例3--定量结局方法1：WMD为效应值的倒方差法方法2：WMD为效应值的随机模型方法3：SMD为效应值的倒方差法方法4：SMD为效应值的随机模型图1铅对男性精子活动率的影响图2铅对男性血清FSH水平的影响backMeta分析的结果还可以森林图的形式直观的进行表达，如下图：Meta分析的偏倚Meta分析的偏倚Meta分析本质上是一种观察性研究，在meta分析的各个步骤中均有可能产生偏倚。定义：指在资料收集、分析、解释、发表和综述时产生的系统误差，使研究结果与真实值出现倾向性的差异，从而导致错误的结论。Meta分析的偏倚分类－1抽样偏倚：查找相关文献时产生的偏倚。包括：发表偏倚：研究结果没有统计学意义或无效而不发表文献所致。索引偏倚：数据库中数据标引不准确使相关文献未被检出的偏倚。查找偏倚：检索用词不当或检索策略失误导致漏检或误检文献。英语语种偏倚等。

Meta分析的偏倚分类－2选择偏倚：根据文献纳入和剔除标准选择符合meta分析的文献时产生的偏倚。主要有纳入标准偏倚和选择者偏倚等；Meta分析的偏倚分类－3研究内偏倚：在资料提取时产生的偏倚。包括：提取者偏倚：

meta分析者从纳入的研究中提取的数据信息不准确产生。研究质量评分偏倚：

对纳入研究质量的评价不恰当或不够充分、不够全面产生。报告偏倚等。Meta分析的偏倚发表偏倚的估计方法：

1、漏斗图法

2、线性回归法

3、秩相关检验

4、失安全数漏斗图法是最常用的用于判断是否存在发表偏倚的方法。基本思想：每个纳入研究的效应值的精度随该研究含量的增加而增加。以效应大小为横坐标，以样本含量为纵坐标作散点图，如果没有发表偏倚，理论上纳入meta分析的各个独立研究效应点估计在坐标轴上的集合应该呈一倒置的漏斗形（即漏斗图上的点是围绕研究效应点估计的真实值对称地散开，且小样本研究的结果离散程度较大，散开在底部，随样本含量增加，标准误减少，研究精度增加，散点趋向密集，故集中在一个较窄的范围内）。如果漏斗图不对称或不完整，则提示可能存在发表偏倚。上图为模拟研究得到的漏斗图，左边的漏斗图基本对称，提示没有发表偏倚；右边的漏斗图明显不对称，提示可能存在发表偏倚。漏斗图法的优点：简单易行漏斗图法的缺点：只能对结果作定性判断，比较粗糙。back失安全数：由Rosenthal在1979年提出，也是评估发表偏倚的一个有用指标。是指当meta分析的结果有统计学意义时，为排除发表偏倚的可能，可计算最少需要多少个未发表的研究（通常是没有统计学意义的阴性结果）才能使meta分析的结论逆转。backMeta-analysis存在的问题Meta-Analysis自70年代末被提出以来，它作为一种研究分析方法在国外已较为广泛的应用。但Meta-Analysis的应用也存在以下问题：1．应用不同的研究报告得出全面的结论，即苹果和桔子的问题(applesandoranges