老年人药物性肝损害诊疗指南

老年人药物性肝损害诊疗指南一、概述肝脏是药物代谢的主要场所，其对药物的生物转化功能最强，许多药物都有肝内经生物转化而被清除，药物及其代谢产物也可对肝脏造成损伤。老年人肝脏血流和肝细胞减少，其对药物氧化、还原、水解等代谢反应降低，药物易在肝内蓄积，随着老年病治疗用药及老年保健用药的日益增多，老年人药物性肝损害的比例是年轻人的2倍左右，可高达20%。临床上呈急性或慢性病程，症状多种多样，主要表现为肝细胞坏死和胆汁淤积。目前引起肝损伤的药物以抗生素、免疫抑制剂、中药为主。二、发病机制1.直接毒性作用直接毒性作用即可预测性肝毒性，指药物经肝细胞色素P450代谢产生的毒性产物（亲电子基、自由基、氧基等）与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死，这类药物性肝损害可被预测。2.特异质性反应特异质性反应即非预测性肝毒性，指机体对药物或对药物特异质反应所生成的中间代谢产物的一种过敏反应，这类药物性肝损害不能被预测。3.老年人易发生药性肝损害的机制（1）老年人肝脏重量下降，明显萎缩，细胞数量减少变形，主要代谢器——线粒体数减少，使氧化磷酸化功能减弱，药物肝内代谢缓慢而易于蓄积体内。（2）老年人肝脏中非线粒体生物氧化主要场所——过氧体数量减少，过氧化酶活性下降，滑面内质网中药物代谢酶的诱导合成能力明显降低，使药物代谢进一步延缓。（3）随年龄增长，肝血流量下降，必然影响肝脏对药物的灭活和清除能力。三、病理药物性肝损害主要病理改变有：（1）肝细胞变性、坏死：是药物性肝损害的主要表现，主要由毒性中间代谢产物引起。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区（zone3），因该区的药酶浓度最高而肝窦内氧含量最低。致该类型病理改变的药物主要有：利福平、异烟肼、四氯化碳、对乙酰氨基酚、NSAID、噻嗪类利尿剂、磺胺等。（2）肝内淤胆：因肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞外（称为小叶内淤胆）或因胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性破坏和减少，胆汁在肝内积聚（称为小叶间淤胆）的结果。此型又可分为毛胆管型、肝毛胆管型、胆管型。常见药物有：口服避孕药、甲基睾丸酮、法华林、氯丙嗪、三环类抗抑郁药、红霉素等。（3）混合型：以肝实质损害为主伴轻度淤胆。多因机体对药物过敏，由免疫机制引起。常见药物有：双醋酚汀、甲基多巴、呋喃坦啶、异烟肼、丙硫氧嘧啶等。四、临床表现临床表现差异大，一般分为急性、慢性两大类。早期诊断，及时治疗，肝损害大多是可逆转的。（一）急性药物性肝损害1.肝细胞毒损害（1）肝炎型：最多见。以肝实质细胞的不同程度损伤和坏死为主，潜伏期数天至3个月。临床似急性病毒性肝炎，黄疸前1~2天可有纳差、上腹不适、恶心等前驱症状，肝肿大伴压痛，血清转氨酶升高。高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损伤严重程度相关，重者可发生肝衰竭，并发肝性脑病死亡。（2）脂肪肝型：特点为脂肪肝、氮质血症、胰腺炎。患者先有感染史，连续用药3~5天后出现恶心、呕吐、上腹痛、黄疸、肝肿大等表现，血清胆红素一般低于170μmol/L，转氨酶升高，凝血酶原时间延长，血尿素氮增高。2.急性肝内淤胆（1）毛胆管型：即单纯淤胆型。临床起病隐匿，常无前驱症状，黄疸较轻，无发热、皮疹及嗜酸粒细胞增多，可有转氨酶增高。（2）肝毛胆管型：淤胆伴炎症。临床类似急性肝炎，可有先驱症状，伴发热、皮肤瘙痒、黄疸等，消化道症状轻。转氨酶、碱性磷酸酶及胆固醇增高。（3）混合型：除有肝损害及淤胆外，常伴肝外器官损害表现，如：皮疹、发热、淋巴结肿大、心肌炎、间质性肾炎等。（二）慢性药物性肝损害较急性肝损害表现更隐蔽、更多样化。以下几种较多见。1.慢性肝炎临床可无症状或轻微，1/3以上患者有长期服药史。大多起病缓慢，可有乏力、厌食、肝区痛、黄疸、肝脾大、肝掌、蜘蛛痔等，可伴有关节痛、多毛、皮肤黏膜病变等肝外表现。生化检查：血清转氨酶、胆红素、γ球蛋白、凝血酶原时间异常，IgG、IgM增高，自身抗体可呈阳性。如未及时停药可发展为肝硬化或肝衰竭死亡。2.慢性肝内淤带某些药物亦可引起慢性肝内淤胆，但仅少数发展为胆汁性肝硬化。3.肝硬化慢性的严重的药物性肝损害可导致肝硬化。4.脂肪肝均为肝弥漫性脂肪变，出现纳差、恶心、腹胀、黄疸等。五、诊断及鉴别诊断1.药物性肝病的诊断依据（1）肝损害多在给药后1~4周内出现。（2）初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等。（3）周围血液内嗜酸粒细胞超过6%。（4）有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象。（5）巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试险阳性。（6）排除甲、乙、丙、丁等肝炎病毒感染。（7）偶然再次给药后又发生肝损害。上述依据（1）加上（2）~（7）中任何2条，可考虑药物性肝损害。老年人药物性肝损害易被其他原有疾病所掩盖，鉴别诊断尤为重要：（1）以肝细胞毒损害为主与病毒性急慢性肝炎鉴别：详细了解发病前3个月内服用的药物、剂量、给药途径、用药时间、有无过敏史等，作病毒标志物检测。（2）以黄疸为主应与其他原因的黄疸鉴别：药物性黄疸往往有“三分离”现象：黄疸明显而消化道症状轻，转氨酶增高多不明显，凝血酶原时间大致正常。2.老年人药物性肝损害的特点及注意事项（1）老年人常患有几种慢性疾病，长期服用多用药物，某些药物单用可不致肝毒性，但合用其他药物时则可出现严重肝毒性。故应定期到医院监测肝功能，有药物过敏史者更应密切随访。（2）老年人肝代谢能力差，不能用一般肝功能检测来预测，对肝功正常的老年人仍谨慎使用有肝损害的药物。（3）老年人多有肝肾功能减退，用药应个体化，注意调整药物剂量。（4）老年人喜用中药，自认为安全，随意加大用药剂量，近有报道中药所致肝损害占18.7%~39%，并有严重者致死的报道。（5）尽量减少中西药配伍，尽量减少所配伍药物的品种、数量、次数，以减少药物间的相互作用。（6）减肥药物需慎重，尤其是中药成分不明的减肥药，如某些减肥茶，有报道肝损害达13%。（7）合理使用保健药，如多种维生素、微量元素、水解蛋白等，本着伴有其他疾病消耗增加时才补充的原则，不可过量补充。六、治疗及预后1.治疗原则（1）立即停药，包括可疑药物。（2）休息及饮食疗法，补充维生素C、维生素B、维生素E等。（3）适当应用保肝药，如联苯双酯、甘利欣、谷胱甘肽等。（4）淤胆者可短期试用小剂量泼尼松以减轻毛细胆管炎症，增加胆汁流量，或用苯巴比妥改善胆红素代谢，严重者服考来烯胺减少胆酸及药物在胃肠道的再吸收。近来认为腺甘蛋氨酸（Ademetioine,SAMe）可缓解肝内淤胆患者的瘙痒，改善生化指标，毒副作用小。（5）特殊解毒剂，不同药物可采用针对性的解毒剂。如：对乙酰氨基酚所致的肝坏死可用乙酰半胱氨酸解毒。（6）重症肝损害发展到肝硬化者可做肝移植。2.预后急性药物性肝损害早期诊断、及时停药，大多预后良好，一般1~3月内可恢复。急性肝细胞毒型预后相对较差，严重者可致肝衰竭。慢性药物性肝损害因临床表现隐蔽，未及时诊断停药者预后不容乐观，其中慢性肝内胆汗淤积型，黄疸迁延而发展成胆汗淤积性肝硬化则预后不良。附：1997Maria药物性肝损害诊断评分标准分数（1）用药与临床表现的时间关系。A.用药至出现症状或生化指标异常的时间4天~8周（再次用药时<4天） 3<4天或>8周 1B.停药至出现症状或生化指标异常的时间0~7天 38~15天 0>15天（需除外胺碘酮等停药后在体内作用的时间） -3C.停药至转氨酶降至正常上限2倍以下的时间<6个月（淤胆型或混合型）；<2个月（肝细胞型） 3>6个月（淤胆型或混合型）；>2个月（肝细胞型） 0（2）排除其他致病因素（病毒性、酒精性肝炎等）完全排除 3部分排除 0可能存在 -1很可能存在 -3（3）肝外表现（皮疹、发热、关节痛、嗜酸粒细胞增多>6%、血细胞减少等）≥4 32~3 21 10 0（4）再次用药再次