小脑共济失调

小脑古往今来……之小脑－－细致而微的脑重量和体积占整个脑的10%~15%神经元数量占整个脑的25%高度组织性、有序性与感觉、运动、认知、情绪有关如果小脑出了问题，我们如何判断呢？只要我们遵循一定原则，可以了解更多小脑的解剖和功能TheCerebellum:Whereisit?小脑的进化鲑鱼蛙鳄鱼鸽子鸡海豚小脑的解剖Bolk&Comolli(1904~1910)：后外侧裂和原裂为界绒球小结叶－原小脑或前庭小脑前叶－旧小脑或脊髓小脑后叶－新小脑或脑桥小脑蚓部蚓旁小脑半球外侧前叶后叶绒球Larsell&Jansen小脑的解剖-功能小脑蚓部功能Ⅰ/Ⅱ平衡、姿势、感觉运动Ⅲ平衡、姿势、感觉运动Ⅳ平衡、姿势、感觉运动Ⅴ平衡、姿势、感觉运动Ⅵ自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动ⅦAf自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动ⅦAt自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动ⅦB自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动ⅧA自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动ⅧB自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动Ⅸ自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动Ⅹ自主神经功能、情绪、平衡、姿势、感觉运动小脑的解剖-功能小脑半球内侧区功能Ⅲ初级感觉运动Ⅳ初级感觉运动Ⅴ初级感觉运动Ⅵ认知ⅦA_CrusⅠ认知ⅦA_CrusⅡ认知ⅦB认知ⅧA次级感觉运动ⅧB次级感觉运动Ⅸ平衡、眼球活动Ⅹ平衡、眼球活动小脑的解剖-功能小脑半球外侧区1功能Ⅴ认知Ⅵ认知ⅦA_CrusⅠ/1认知ⅦA_CrusⅡ/1认知ⅦB认知ⅧA认知ⅧB认知小脑半球外侧区2功能ⅦA_CrusⅠ/2认知ⅦA_CrusⅡ/2认知小脑的结构皮质外层（分子层）：卫星细胞和篮细胞－输入中间层：浦肯野细胞－输出－抑制性内层（颗粒层）：颗粒细胞和高尔基细胞－输入白质深部小脑核小脑的结构三对深部核团顶核（fastigial）中间核（interposed）球核（globose）栓状核（emboliform）齿状核（dentate）以三对小脑脚与脑干交通TheCerebellum:whatdoesitdo?平衡协调运动不连续动作的定时运动学习认知和情绪控制运动仅有锥体束是不够的Thalamus丘脑是枢纽将感觉性传入信号转化为随意动作的意图起动和指挥随意动作运动学习、刺激和发动运动学习、同步和协调小脑&运动调节时间、速度、力量定时、控制增益、多关节协同联合姿势的控制小脑&运动：动物实验ConstanzoVarolio(1543~1575)：小脑主要控制运动，大脑掌管感觉LuigiRolando(1773~1831)：损毁小脑后，动物的意识仍保留，自主活动未减少。Rolando观察到切除小山羊的小脑部分中央叶，小山羊行走时摇摆，东倒西歪（1814）小脑主管肢体肌肉的活动小脑&运动：动物实验Marie-Jean-PierreFlourens(1794~1867)：切除猪和狗的小脑后，蹒跚步态和肌肉协调性丧失脊髓和延髓产生运动，小脑使这种运动变得协调JohnCallDalton(1825~1889)：切除鸽子的部分小脑，鸽子能够站和走，但不协调。16天后，鸽子的协调能力基本恢复，可以独自进食、飞翔，甚至赶走其它鸽子的掠食。处死鸽子，没有发现小脑重新生长（1861）小脑功能为协调自主运动和复杂运动任务的学习

小脑&运动：临床观察WilliamAlexanderHammond(1828~1900)：旋晕、行动不稳和后枕部头痛，尸解发现小脑右叶有核桃大小的肿瘤鉴别了小脑性共济失调（cerebellarataxia）与脊髓后索硬化产生的运动性共济失调（locomotorataxia）小脑中线结构损坏导致蹒跚步态局限：旋晕是引起共济失调的原因小脑&运动：临床观察WilliamRichardGowers(1845~1915)：步态不稳与旋晕不是必然相关CharlesKarsnerMills(1845~1931)：小脑前蚓部损害导致患者前倾，后蚓部损害则向后倒小脑&运动：临床观察JosephFrancoisFélixBabinski(1857~1932)：小脑损害病人无法完成连续的交替动作引入了一个专有名词“asynergia”，指无法完成涉及多肌群的复杂协同操作小脑&运动：临床观察GordonMorganHolmes(1876~1965)和Stewart描述了反跳现象（rebound）(1904)Holmes更正了Hammond的观点，小脑外的后颅窝肿瘤也能产生眼球震颤一侧小脑肿瘤，患者感到自己从患侧向健侧旋转；小脑外肿瘤，患者的感觉恰好相反第一次世界大战期间，他接诊了一些急性小脑损害的伤员，观察到损害侧的肌力和肌张力降低HarryBoterell和JohnFulton（1937）：损害猴一侧小脑半球部分齿状核引起同侧肢体震颤和共济失调逆向追踪BasalGangliaCerebellumThevirusiscarriedretrogradetothethalamuswhereitreplicatesandcontinuesbackto:TIMING调控发生、节奏，以达到预期目的的操作小脑的定时作用主要针对短时程(ms~s）调节与实时、即时过程相关的运动行为操控运动系统的输出，使之最优化小脑损害患者不能跟随节拍器完成轻扣动作Penhuneetal.199840Hz25msPacemaker10pulses=250ms20pulses=500ms30pulses=750ms时钟记数器模型起搏器向记数器输出信号长间隔代表产生更多的输出信号250ms500ms750ms时间间隔模型不同的单元代表不同的时间间隔每个单元代表特定的时程两类模型小脑仅负责动作的停止和起动，不支配连续动作Spenceretal(2003)连续动作不连续动作有明确的时间目标受小脑控制运动学习小脑损害患者对可预知的位置变化的调节能力差当干扰的方向和幅度可以预知，正常人能够恰当调节初次姿势反应小脑损害患者无法通过前馈控制姿势反应运动学习运动的适应性（尝试法）NoPrismsPrismsOnPrismsOffExampledata对棱镜的适应(Thachetal.,1992)反馈环路:小脑如何校正运动，保证其精确性皮质下橄榄核脊髓小脑皮质脊髓束修正错误运动的反馈脊髓小脑束姿势不稳

倒向同侧躯干共济失调姿势控制和协调Rombergsign步态共济失调伸肌强直眼球震颤单侧损害为眼球分离小脑共济失调中线结构}小脑共济失调小脑半球协同不能（asynergia）动作分解构音障碍（dysarthia）爆发式语言辨距不良（dysmetria）不能精确定位于靶目标轮替运动障碍（dysdiadochokinesia）快速交替运动不能肌张力降低（hypotonia）意向性震颤（intentionTremor）功能定位绒球小结叶产生平衡差和眼球运动不协调小脑前蚓部和蚓旁区域损害产生前-上蚓综合征，主要表现为姿势不稳小脑外侧损害：运动启动的延迟，多关节活动的分解旁正中结构损害：构音障碍运动症状运动症状站立时摇晃增加对于微扰的反应过度或不足平衡控制差异常的躯干振荡（蹒跚步态）运动症状小脑皮质前叶萎缩引起前后方向摇晃增加（高频低幅）前庭小脑损害，各方向摇晃均增加（低频高幅）步态共济失调姿势、平衡和移动（locomotion）密切相关，受内侧区域（蚓部）控制复杂的受视觉指导的肢体运动与移动不密切偶联，受小脑半球外侧区控制步态共济失调的特征是平衡和下肢协调缺陷。小脑损害影响平衡的患者，步态共济失调的特征是关节移动减少，多关节间联动被分解，每步间变异加大，步速降低，步基增宽步态共济失调多关节间联动被打破，成为一系列单关节活动作为代偿关节的活动被分解为大幅度的水平和垂直运动下肢的辨距过度表现为跨越障碍物时抬腿过高小脑性步态共济失调向健侧歪斜(右侧)健肢站立稳定患肢站立不稳行走步态蹒跚构音障碍弛缓型痉挛型共济失调型运动过少型运动过多型混合型共济失调型构音障碍辅音含糊，元音不准，不规则的破音语音刺耳，音调单一音量缺乏变化重音过度或均等，发音延长，停顿延长，语速减慢，间隔停顿不当

发音Articulatory语音Voice呼吸Respiratory

韵律ProsodicAMRinAtaxicDysarthriaControlAtaxicSyllablePa-ta-kaAMRinAtaxicDysarthriaAMR异常包括:速度慢时间变异音节持续时间变异发同一音节用力的变异度呼吸的不稳定和不协调TheCerebellum:whatdoesitdo?平衡协调运动不连续动作的定时运动学习认知和情绪小脑研究的历史：非运动功能Galen（130~200）：动物小脑的功能相当于阀门，控制从脊髓和颅神经产生的情绪ThomasWillis(1621~1675)：动物的情绪形成于小脑叶，小脑是储藏动物情绪的场所小脑的非运动功能FranzJosefGall(1758~1828)：

小脑与性功能密切相关Snider（1976）,Heath（1977）：参与情绪调节Andrezik（1984）：小脑通过与网状结构的联络，影响觉醒程度小脑的非运动功能Leiner（1986）：新小脑和齿状核与皮质有联络Middleton（1994）：小脑齿状核与前皮质区域有纤维投射，明确小脑与认知功能有关脊髓小脑共济失调存在认知缺陷、语言障碍（失语法结构和语速降低）、注意力调节困难、运动技巧学习障碍语言运动行为

小脑和皮质下结构对言语的产生有重要作用小脑的主要作用是差错的控制和纠正小脑&认知功能小脑是一个非运动性认知功能的最活跃区域小脑的运动相关行为与非运动的注意行为是分离的注意相关区位于新小脑后部小脑与皮质前额叶背外侧区之间的联系支持多种非运动性认知功能和感觉功能的跨区域作用一侧额叶病变时，近半数患者可出现对侧小脑代谢减低交叉性脑机能联系不能小脑的基本功能包括预测和准备建立在小脑序列学习基础之上(既有外源感觉传入，又有内源皮质传入)对不断变化的内外环境进行应答小脑&认知功能说出一个名词，让其连结相应的动词，PET显示小脑下外侧部明显的反应这种反应与运动及讲话时小脑旁正中部的反应不同正常人默念数字或进行运动想象，SPECT显示小脑外侧部血流量增加小脑外侧部参与了认知及语言功能认知功能执行功能计划、抽象思维、工作记忆空间认知视空间组织、记忆语言流畅性、韵律小脑认知情感综合征功能临床特征执行功能计划、固定-移动、口语流利性、抽象推理、工作记忆空间认知视空间组织、记忆人格改变情感反应迟钝或失抑制、不当行为语言障碍失语法结构、失韵律小脑&情绪后颅窝损伤或小脑肿瘤：行为失抑制、情感迟钝OPCA：行为失抑制、沮丧、恐惧精神病患者：小脑蚓部体积减小经颅磁刺激或电刺激小脑：情绪提高正性心境反应：小脑活动度增强小脑&情绪纤维投射：脑干、边缘系统、基底节和前额叶神经递质：刺激黑质和蓝斑释放多巴胺和去甲肾上腺素小脑&情绪Universalcerebellartransform小脑作为节律器，建立和维持机体的行为保持在恰当的水平检测和整合机体内外的信息小脑功能异常，信息加工流去同步化小脑蚓部、顶核、绒球小结叶－边缘小脑小脑性缄默以不语为主要特点的语言器质性或功能性缺陷，口咽运动障碍的一组短暂性临床症状肿瘤位于蚓部者占77%小脑蚓部、连接齿状核与对侧红核和丘脑的小脑上脚，包括齿状核在内的蚓旁区和小脑半球的损伤是导致缄默的原因行为改变：哭闹、尖叫等失抑制行为记忆、理解和处理事务能力下降Autism&Aspergersyndrome刻板重复语言，语言音调、节律的障碍，不能非语言动作传递信息，面部表情局限Autism:喜欢旋转物体，刻板动作Asperger:社交距离障碍，动作笨拙不协调小脑蚓部体积减小，小脑浦肯野氏细胞明显减少小脑共济失调失调：无运动麻痹(肌力低下),不能正确、顺利地进行随意运动小脑基底节深感觉前庭神经Holmes分类－临床和病理传统分类—神经病理（1907）脊髓型为主小脑型为主小脑皮质萎缩小脑脑干型橄榄-脑桥-小脑萎缩(OPCA)齿状核-红核变性齿状核-红核-苍白球路易氏萎缩（DRPLA）Machado-Joseph病特发性晚发性小脑共济失调Harding分类－临床和遗传临床分类－病因&发病年龄（1983）代谢性疾病或其它原因代谢性疾病DNA修复缺陷不明原因早发性小脑性共济失调(发病年龄小于20岁)迟发性小脑性共济失调(发病年龄大于20岁)遗传性小脑共济失调早发性晚发性腱反射保留的早发性小脑共济失调进行性小脑共济失调（橄榄桥脑小脑萎缩）共济失调伴腱反射降低（Friedreich共济失调）发作性（周期性）共济失调共济失调伴性腺机能减退（Holmes综合征）橄榄桥脑小脑萎缩伴眼动缓慢肌阵挛性小脑共济失调（Ramsay-Hunt综合征）橄榄桥脑小脑萎缩伴盲（Sanger-Brown共济失调）共济失调伴色素性视网膜病／视神经萎缩不平衡伴肌束震颤和基底节表现（Machado-Joseph病）共济失调伴白内障（Marinesco-Sjögren综合征）进行性脊髓小脑共济失调伴腱反射降低共济失调伴耳聋和精神发育迟缓进行性脊髓小脑共济失调伴腱反射保留共济失调伴锥体外系症状／特发性震颤进行性脊髓小脑共济失调伴腭肌阵挛其它特指的早发性脊髓小脑变性其它特指的晚发性小脑共济失调分子学分类－数字化分类常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调(SCA)SCA1~SCA8,SCA10~SCA23,SCA25~SCA27,DRPLA发作性共济失调(EA)其它常染色体显性遗传的共济失调综合征常染色体隐性遗传X-连锁先天性脊髓小脑共济失调(SCA)ADCAⅠ：除小脑症状外还伴有各种神经系统表现，如锥体束征、锥体外系表现、眼外肌麻痹、周围神经病或痴呆ADCAⅡ：伴有视网膜色素变性的小脑共济失调，目前仅发现SCA7ADCAⅢ：单纯型小脑共济失调，一般无其它伴随症状，神经病理改变主要局限于小脑皮质脊髓小脑型共济失调的特征地域性患病率1~4/100,000，地域、人种差异大年龄特征发病平均30，年龄变化大外显率的年龄依赖性遗传异质性临床特征变异大脊髓小脑型共济失调的特征影像学特点纯小脑型:SCA4~6,SCA8,SCA10~SCA11,SCA14~SCA16,SCA18,SCA21~SCA22OPCA型:SCA1~SCA3,SCA7,SCA13全脑型:SCA12,SCA17,SCA19,DRPLA钙化型:SCA20病因机制分类

编码区内多聚谷胺酰胺链重复扩增：SCA1~SCA3,SCA6,SCA7,SCA17,DRPLACAG与表型的关系：SCA3编码区外重复扩增病：SCA8,SCA10,SCA12错义突变：SCA14,SCA27离子通道病：SCA6,EA1,EA2未分类病：SCA4,SCA5,SCA9,SCA11,SCA13~SCA16,SCA18~SCA22,SCA25小脑共济失调的治疗康复药物现代分子生物学介入神经递质相关药物胆碱能毒扁豆碱最早报道治疗共济失调（1977）OPCA患者脑内胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶的活性降低4周的双盲、交叉研究无效（1997）半衰期短，有效治疗浓度窄，胆碱能不良反应胆碱能药物-2磷脂酰胆碱对Friedreich共济失调的协调性和肌力有改善作用磷酸卵磷脂治疗四年，不改变Friedreich共济失调和OPCA的自然病程氯化胆碱一项部分有效，两项基本无效5-HT能药物左旋羟色氨酸改善活动能力，对静止的稳定性影响不大丁螺环酮5-HT1A受体激动剂可以部分改善共济失调症状，特别是稳定性坦度螺酮改善共济失调患者的构音障碍和上肢症状不良反应少于丁螺环酮Drug-Holiday5-HT能药物昂丹司琼5-HT3受体拮抗剂改善小脑性震颤氟西汀对SCA3无效谷氨酸能药物D-环丝氨酸和D-丝氨酸乙酯谷氨酸NMDA受体甘氨酸位点部分变构激动剂共济失调患者的小脑谷氨酸脱氢酶活性降低或谷氨酸浓度改变谷氨酸NMDA受体拮抗剂能诱导共济失调症状对躯干共济失调和构音障碍疗效更佳谷氨酸能药物支链氨基酸（缬、亮、异亮氨酸）刺激细胞谷氨酸代谢对皮质小脑变性有效重症、快速进展无效抗癫痫类药物加巴喷丁皮质小脑萎缩的主要特征是小脑前蚓部浦肯野细胞丢失，组织中GABA浓度降低加巴喷丁与小脑皮质浦肯野细胞电压依赖的P/Q钙通道的α2-δ亚单位结合，刺激突触前GABA释放开放性研究显示，加巴喷丁900-1600mg/d治疗四周，有效减轻小脑症状抗癫痫类药物拉莫三嗪钠通道阻滞，抑制谷氨酸释放，神经保护作用改善平衡评分影响代谢的药物磺胺甲噁唑-三甲氧苄氨嘧啶四氢生物喋呤(BH4)改善速度控制能力增加脑内四氢生物喋呤的浓度一氧化氮释放后，在可溶性鸟苷酸