产品共线风险评估方案

工艺员起草/日期设备员起草/日期车间主任审核/日期设备部经理审核/日期质保部QA审核/日期创造部总监审核/日期质保部总监审核/日期总经理批准/日期文件信息DocumentInformatiom;文件名称执行目期--产品共线风险评估报告文件编号VR-HC-6---26002-F-13第一版/E版次/版本 4 4 4 4 56.生产共用设备评估 87.共用设备生产清洗验证评估 8 1.2.1生产用设备评估：对生产共用设备进行评估，确定共用设备能够满足该品种1.2.2设备清洗评估：对各产品间生产共用设备的清洗进行评估，确定清洗后的设备能满足各品种生产要求，不会产生交叉污染。1.2.3生产过程风险评估：对生产过程中潜在的风险因素进行分析评估，确定通过响；同时对生产过程中潜在的风险因素进行分析评估，通过相关控制措施将风险降3.评估依据药品生产质量管理规范4.1评估领导小组小组成员人员评估报告的批准总经理评估报告的审核创造部总监、质保部总监、车间主任、设备部经理小组成员人员评估报告的审核5.产品信息5.1.2化学名：双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸盐缓冲液中略溶，在水、乙醇、乙醚中不溶。比旋度应为-58°~-66°。5.1.8作用及用途：口服头孢类抗生素。5.2.6性状：应为类白色至淡黄色结晶型粉末；无臭；味苦5.3.2化学名：7β-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲5.3.6性状：白色或者淡黄色结晶性粉末。有微微的特殊气味,极易溶于二甲基甲酰胺和甲醇，略溶于乙醇，微溶于水。序号名称型号设备编号生产品种岗位备注1B7位缩合化工区A取代2A脱保护化工区C缩合3A取代、水解化工区4A环合、保护化工区5A氯代化工C缩合区6A精制化工区C精制7B化工区8A氯代化工区C取代9A缩合-1化工区C纯化B化工区A缩合-2C纯化精制析晶釜A精制洁净区C精制C保护、碘代工序化工区B护化工区B护化工区热风干燥箱C缩合、纯化化工区B7位缩合真空干燥箱A缩合-1、脱保护化工区真空干燥箱B精制洁净区C精制A精制真空干燥箱B水解、4位缩合、成盐化工区A缩合-2离心机B成盐化工区A缩合-1、缩合-2、脱保护离心机A化工区旋转蒸发器B脱保护化工区C碘代序号设备名称设备编号验证文件名称验证文件编号11000L搪玻璃反应金系统再验证报告2证报告3搪玻璃反应金设备再验证报告(RE-05)4搪玻璃反应金设备再验证报告(RE-06)52000L搪玻璃反应釜系统再验证报告6搪玻璃反应金设备再验证报告(RE-09)7反应金验证报告82000L搪玻璃反应釜系统再验证报告92000L搪玻璃反应釜系统再验证报告2000L搪玻璃反应金系统再验证报告精制析晶釜精制析晶釜设备再验证报告反应釜验证报告反应釜验证报告反应釜验证报告热风干燥箱热风循环干燥箱再验证报告真空干燥箱真空干燥箱再验证报告VR-HC-6---24012-F-真空干燥箱报告真空干燥箱告(DE-08)离心机平板式离心机设备再验证报告(CT-01)VR-HC-6---24008-F-离心机再验证报告(CT-03)旋转蒸发器20L旋转蒸发器再验证报告6.2上述设备均进行了设备验证，设备性能能够达到产品生产过程中工艺要求的设7.共用设备生产清洗验证评估同一设备生产的同产品不同中间体以及不同产品都需做清洗验证，需要对生产结束后设备的清洗效果进行评估，确保不会产生交叉污染。7.2车间生产品种及其批量等信息序号产品名称最小批量数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性162%氢氧化钠溶液易溶262%氢氧化钠溶液易溶372%氢氧化钠溶液易溶42%氢氧化钠溶液易溶52%氢氧化钠易溶溶液62%氢氧化钠溶液易溶7A中粗品2%氢氧化钠溶液易溶8A成品2%氢氧化钠溶液易溶7.2.2C产品批量信息序号产品名称最小批量数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性12%氢氧化钠溶液易溶22%氢氧化钠溶液易溶362%氢氧化钠溶液易溶42%氢氧化钠溶液易溶5C粗品2%氢氧化钠溶液易溶6C成品2%氢氧化钠易溶溶液序号产品名称最小批量数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性1酸酯62%氢氧化钠溶液易溶282%氢氧化钠溶液易溶32%氢氧化钠溶液易溶42%氢氧化钠溶液易溶52%氢氧化钠溶液易溶6B粗品2%氢氧化钠溶液易溶7B成品2%氢氧化钠溶液易溶参照验证指南，清洗水的TOC为10×10-6时，可以确认设备清洗干净，故通过计算b.活性残留限度Lc.据验证指南“原料药中的单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”,故设备中总残留物限度=最小批产量×0.1%。L=(最小批产量×0.1%×碳原子量×含碳数)/(份子量×清洗溶剂量)c.根据以上各项的评估结果，取最小值作为清洗验证的合格标准。7.3.2评估结果：活性残留计算结果L及L(10ppm)的比较设备编号产品名称下批产品最小批量SBS(mg)待清洗产品剂体积TOC限值L2(ppm即格标准即含C数6C中间体②A粗品67C中间体②6ACB4-位物6C粗品B4-位物6AC68B4-位物酸酯6B4-位物C粗品ACB8B4-位物B粗品B7-位物B4-位物B粗品76上述数据已将各产品的TOC限值及合格标准列出，下表中将各产品在各自的共用设备的清洗水检查结果进行分析：设备编号产品名称TOC限值即合格标准即)检测结果是否符合标准数据来源设备清洗验证报告的文件编号①■是□否■是□否②■是□否A粗品■是□否①■是□否⑤■是□否③■是□否④■是□否②■是□否②■是□否VR-HC-6---25001-F-A■是□否C■是□否3■是□否■是□否■是□否C中间体④■是□否②■是□否C粗品■是□否6■是□否⑤■是□否■是□否2B碘酯■是□否■是□否A■是□否C■是□否3①■是□否③■是□否■是□否否否基特戊酸酯■是□否■是□否否■是□否2②■是□否C粗品■是□否⑥■是□否⑦■是□否A■是□否C■是□否3B■是□否4■是□否■是□否B粗品■是□否⑥■是□否否3■是□否B粗品否⑥■是□否⑦■是□否③■是□否VR-HC-6---25005-F-④■是□否⑤否■是□否2③■是□否按照清洗标准规程清洗均能够清洗合格，避免了产品之间交叉污染的风险。因C及B均在生产验证之后未生产，之前进行的各类清洁验证已过有效期，待有生产计划后，再次进行清洗等相关再验证活动，证明按照共用设备的清洁方法进行清洁，能8.生产共线潜在风险分析通过分析车间生产过程中，各产品及产品内部产生影响的风险因素进行评估对车间生产过程中的“人员、设备、物料、环境、SOP”等方面进行风险识别，通过风险分析和评价，采取一定改进措施将高风险项目控制在可接受范围内。本次风险评估采用FMEA(故障模式及影响分析)模式进行风险分析：确定风险的S值(对产品质量影响的严重程度),0值(该风险发生的概率),D值(风险检测的难易程度),最后计算风险的RPN值进行风险评定(风险指数RPN=S×O×D)。严重程度SS值判定评定标准5高度危(1.对产品质量产生不良影响2.对患者造成伤害3.对公司员工造成伤害4.其他可能的对产品质量或者人员的伤害4非常危(1.物料混入其他物料中2.可能使人员产生过敏反应3危(wei1.可能影响产品质量，使部份物料报废2.可能造成其他经济损失2险轻度危(1.对生产有影响，但不会造成重大损失2.需额外进行清洁3.对人员有影响，但不影响健康1即使发生，对产品质量、人员健康、经济等没有影响发生概率00值无或者弱小评定标准5判定1.每天或者每次进行相关活动都会发生2.发生的概率单次事件中超过1/24基本确定1.每月都发生2.发生概率≥1/103中1.每季度都会发生2.发生概率≥1/1002低1.一到五年内发生一次2.发生概率≥1/10001基本不会1.五年以上发生一次2.发生概率≤1/1000判定评定标准5彻底不确定发生后不能或者无法或者很少能够检测到4非常低当患者或者员工健康受到不良影响时才干发现3中等当成品生产完成或者人员有不适时才干发现2高1几乎肯定判定采取措施可以接受，不必采取额外措施中等风险可以接受，如可能，可以采取一些控制措施31以上高风险需即将采取应急措施，并且即将制定、实施有效的永久性控制解决措施8.3风险识别、风险分析、风险评价序号可能的风险目前的控制措施是否关偏1车间虫鼠害控制不到位各产品之间交叉污染的位置设置挡鼠板，门窗设置纱窗否2化工区生产过程中没有醒目的标识操作人员辨识不清，引起生产事故在生产区设置醒目的标识不3生产结束后，精烘包排风口影响精烘包内部品生产结束后，按照“洁净区否4生产结束后，设备清洁不到位污染其它产品生产结束后，按照像应的清洗操作规程清洗设备否序号可能的风险目前的控制措施是否生过关偏5生产结束后，使用的公共生污染其它产品生产结束后，按照“洁净区HC-3-01005-F”清洗生产用工器具否6生产过程中，岗位操作人员脱岗否序号可能的风险目前的控制措施是否生过关偏7生产操作人员对设备管道走向、物料流向判断错误发生物料混淆的管道走向，物料流向的相关要求粘贴相应的标识否8生产操作人员物料领用差错“状态标志和物料标签使用2过程中的物料标识及物料使用有明确规定否序号可能的风险目前的控制措施是否关偏9生产用料及其它产品交叉按照“生产区物料的管理规2用物料进行定置管理，并建立相关台账管理物料的进出否生产投料过程中，飘荡的粉尘进入已清洁的设备中各产品之间交叉污染生产投料前，确认其它设备是否处于全密封状态否车间各产品生产交叉在一起各产品之间交叉污染合理制定各产品的生产计划否滤布、无纺布交叉使用各产品之间交叉污染生产所用的滤布袋及无纺布否序号可能的风险目前的控制措施是否生过关偏中间体的存储条件不符合要求按照“功能间的管理规程/2否各产品之间交叉取样工具交叉使用设备的性能参数不符合生污染详见“生产用设备评估”否否产需要精烘包多品种生产交叉污染阶段性生产否序号可能的风险目前的控制措施是否生过关