神经性疼痛的机制

神经性疼痛的机制

1979年，国际疼痛协会（iasp）对疼痛进行了定义。“疼痛是一种与实际或潜在组织损伤有关的缓慢主观感觉和情绪体验。它是相互作用的生理、心理、感觉、情感、认知、行为和社会等综合因素形成的体验。愉快和疼痛是人类和其他动物主要的情感之一。人类和其他动物每天都在追寻快乐,避免疼痛。疼痛主要可以分为两种类型:生理性疼痛和病理性疼痛。生理性疼痛对动物的生存有着重要的意义。疼痛可以使动物和人能得知危险的存在,而疼痛产生的不愉快是我们能够长时间铭记此次经历而使以后能够更好的保护自己,避免危险。而病理性疼痛使我们遭受着巨大的痛苦,据统计,全世界人口1/3以上遭受着持续或反复发作的疼痛折磨。1放射性疼痛的表现在各种类型的病理性疼痛中,神经性疼痛(neuropathicpain)被视为最难攻克的难题。尽管近年来止痛药物的研究取得了骄人的成果,但传统的治疗方式对神经性疼痛的疗效并不理想。神经性疼痛被定义为:最初是由神经系统受损或功能失调引起的病理性疼痛。是建立在神经的功能、递质和神经结构改变的基础上的。自发性疼痛(spontaneouspain)、痛觉过敏(hyperalgesia)和异常性疼痛(allodynia)是神经性疼痛的主要表现。自发性疼痛是以烧灼样、绞痛或剧烈疼痛为特征。痛觉过敏是阈值上的伤害性刺激引起的过度疼痛,疼痛的感觉超过痛觉刺激应该引起的程度。异常性疼痛是指疼痛的产生是由于非伤害性刺激产生的,例如柔软衣服的接触或者风吹引起头发弯曲这样的刺激。自发性疼痛是刺激非依赖性的,而痛觉过敏和异常性疼痛是刺激依赖性的。以往的研究只是集中于症状和病因学上,并没有提出一个理解和研究神经性疼痛的合适模型。目前,关于神经性疼痛一系列周围神经、脊髓、神经轴缩水平及发生机制的研究越来越多。但尚未发现一种机制可以解释神经性疼痛所有的症状,许多不同的机制都可以解释相同的症状,而在疾病的发展过程中,症状和其产生的机制都是不断变化的。但目前对神经性疼痛机制的研究还是很好解释了当没有刺激的时候,痛觉是怎样被感知的,当刺激存在时,疼痛是怎样加剧的;解释了疼痛是怎样被最轻微的接触引起,以及痛觉是如何从创口区域向上传递的。还认清了为什么有时一些递质有活性,而随着传递部位的变化又失活,这很好解释了经典的的干预试验的模型。例如,三环类抗抑郁药物不仅阻断了钠通道,而且减少了异位放电。2脊柱神经节神经元/传导束末梢神经的伤害性刺激通过激活离子通道和外周感受器,引起脊髓背根神经节细胞细胞膜的去极化作用。现在已经研究清楚,感觉感受器并不存在单独的蛋白或者基因,例如,不存在单独的“冷热感受器”。神经末梢的蛋白对感觉各种刺激起都起了的重要作用,例如冷、热、痒和触觉。外周感受器的蛋白,包括一个蛋白家族,主要有TRPV1-4、TRPM8、,ATP受体等。初级传入纤维和背根神经节神经元在脊髓旁形成突触传递。背根神经节神经元发出二级上行纤维,和上脊髓其它部位的神经元再次形成突触连接,比如和丘脑的神经元形成脊髓丘脑束。这些上行纤维在感觉从外周到中枢的传递过程中起着重要的作用。谷氨酸是从外周纤维到背根神经节神经元传递过程中的主要递质。而突触后的信号传递主要依赖AMPA和KA受体。谷氨酸型突触在脊髓背根神经节神经元并不只有一种,它又分为很多种,目前至少有3种被发现。一些突触接受低阈值的信号输入,这些突触中仅有NMDA受体被发现。另外一些突触接受低或中等强度的刺激,在这些突触仅存在AMPA受体。而接受高强度刺激的突触中,存在AMPA和KA两种类型的谷氨酸受体。除了谷氨酸外,另外一些神经肽(例如P物质)在感觉信号的传递过程中起着重要的作用。利用细胞膜片钳技术,研究者发现转导速度更快的P物质和神经激肽A激活的突触后电流在初级传入神经纤维和兴奋性突触后电位的产生有关。它和谷氨酸介导的突触反应发生协同作用。这些神经肽介导的兴奋性突触后电流可能引起脊髓背根神经元长时间和高频率的放电活动。3周围神经系统的影响3.1枢纽的自发放电正常情况下感觉神经元自发性放电很少,然而,受伤后,在骨骼肌观察到了从外周到中枢的自发性放电。这可能是由于受损的神经元,包括背根神经节神经元上Na+和Ca2+通道分布和构型上的改变引起。这些改变不仅引起自发性放电,而且导致中枢性致敏,有趣的是,受伤后,不仅受损的神经元,周围正常神经元也出现异位放电现象。3.2周伤害性感受器激活受伤后,死亡的神经元释放各种神经递质,而外周伤害性感受器激活,引起局部电势改变。轴突的放电向两个方向进行,而异位放电引起的逆行性的电流引起多种因子释放,并可能由此产生了痛觉过敏。3.3邻近的轴突发生严重的代谢受伤可引起神经胶质细胞的破裂,轴突失去胶质细胞的绝缘保护引起邻近的轴突出现放电或者化学信号的传导,引起交叉刺激,正常细胞因此也可能激活。当Aβ型纤维(触觉神经元纤维)与C型纤维(痛觉神经元纤维)发生交叉刺激时,非伤害性刺激就可能引起痛觉。3.4伤害性刺激与反应研究发现,神经性疼痛的病理学改变不仅在于创伤对神经的直接损伤,而且与受伤后炎症性因子的释放有关。受伤后,外周神经的神经递质可能发生改变,从而引起疼痛。Aβ型纤维,通常传递非伤害性刺激的触觉信号,受伤后,可能传递伤害性刺激的递质,例如:在脊髓中传递P物质,所以使触觉转换为痛觉。很多因子可以引起神经元的表型改变,感觉神经元的活性受生长因子影响。神经因子由突起处获得,沿着轴突或者树突输送到神经元胞体。伤口处这些因子释放可能相对于受伤或者炎症引起的神经递质变化影响更大。3.5两种机制的群中心理反应生理状态下,交感神经系统兴奋并不会引发痛觉,正常的神经末梢对儿茶酚胺并不敏感,他们在功能上也和交感神经的传出纤维相分离。然而,受伤后,交感神经和感受器至少通过两种机制相偶联,这可能是神经性疼痛产生的机制之一。第一,受损和未受损的神经元都存在α肾上腺素受体,他们对交感神经末梢分泌的去甲肾上腺素做出应答。受损的神经元被认为对体内的肾上腺素和去甲肾上腺素都做出应答。第二,从交感神经元轴突到背根神经节输送的囊泡聚集在感觉神经元周围,有可能引起后者的去极化。尽管有这些可能的机制,实际上交感神经因素相关的神经痛所占的比例还是很小的,据此机制治疗的实验效果也不明显。4中枢神经系统的相关机制4.1伤害性信号集体神经元自由基通常神经束在脊髓内的排布是:传入神经纤维在脊髓背角,和二级神经元通过突触相连。二级神经元的伤害性感受器接受C型纤维信号。然而,神经损伤后,出现变性,二级神经元感受器也减少,结果,在三级和四级神经元,Aβ型纤维占据了原来C型纤维的位置,和伤害性信号通路的二级神经元想联系,使大脑的投射出现混乱。因此,非伤害性信号,例如本体感觉的信号或者精细触觉可能被大脑认为是伤害性信号。这可能是解释运动时疼痛和异常性疼痛的病理生理学原因。4.2伤害性信号的上传可以导致二级神经元兴震性增加任何炎症或神经损伤引起的长时间的或者大量的感觉信号的上传会引起脊髓兴奋性的增加。这可以被称为中枢性的致敏作用,其生理机制还未被完全阐明。然而,目前可以确信伤害性信号的上传可以直接导致二级背根神经节神经元兴奋性增加。而且,外周神经的损伤可以增强脊髓强啡肽的分泌,后者可以使脊髓二级神经元兴奋性增加。这种分泌的增加可能是呈多段性的,出现的脊髓节段往往和受伤神经相应的节段相邻,引起的痛觉往往不和受伤区域节段一致。而在伤愈阶段,中枢的致敏性也随着下降。4.3聚a的定义神经损伤可以引起脊髓背角抑制性中间神经元的死亡。导致抑制丢失,以及很可能引起爆发性的放电。另外脊髓中γ氨基丁酸(GABA)浓度降低以及结合位点的减少也有报道。4.4增强伤害性感受的神经递质很久就发现,受伤后下行神经纤维释放一些抑制伤害感受的神经递质。而最近,有报道下行纤维也释放一些增强伤害性感受的神经递质。有证据表明,伤害刺激以及炎症性疼痛刺激引起脑部神经元的活动改变,这种改变持续很久,这也促使了病理性疼痛。这种改变可能与脑干部位胆囊收缩素有关。4.5疗效判定和长期慢性基底神经节行为丘脑的疼痛被认为是和其器质性的改变相关,而这些改变往往具有可塑性。对具有复杂区域性疼痛的患者做了大量的感觉实验,神经生理性学实验以及心理测试,结果表明丘脑的可塑性改变和慢性痛痛有关。Mountain对长期慢性基底神经节疼痛的患者做了血流动力学检查Salerno对两个组的具有疼痛不适、肌肉疼痛以及类风湿性关节炎的患者做了对大脑皮层交替易化和抑制的磁力刺激。根据实验结果,他们猜测疼痛和基底神经节的改变有关。而慢性背痛和截肢术引起的疼痛可能与大脑感觉投影区的空间重建有关前扣带回皮质神经元的激活,也可以导致脊髓功能的易化,引起长时间的恐惧情绪。5种机制可能造成正反馈我们仅仅单一从局部水平认识慢性疼痛的生理机制是远远不够的,单个因素的改变可以影响整个神经元网络功能的改变,进而引起疼痛感觉的产生和传播,即“正反馈调节”的影响。正反馈指中枢神经系统各个部位的亿万个神经突触互相影响。有以下几种机制可能造成正反馈调节:(1)突触中谷氨酸受体的调节,包括磷酸化和去磷酸化。(2)谷氨酸受体数量的调节,例如脊髓背根神经节中AMPA受体量的调节。(3)谷氨酸递质释放的增加。(4)突触结构发生变化。在整体水平,异源性突触易化或者去抑制也可以导致正反馈。已经证明,脊髓背根神经节接受脑部神经元的下行易化调节。对皮神经和肌肉的电刺激和芥子油进行化学刺激,发现可以产生易化作用,并且产生大于3小时的长时间屈肌回撤反射,这些研究可能作为创伤后应激性的神经功能失调的动物模型,用于研究感觉神经刺激后中枢神经系统的变化。这些正反馈调节的结果引起神经元高度兴奋的状态,很微弱的刺激可能引起神经元高强度电流的释放。这些都可能与慢些疼痛比如异常性疼痛和中枢性疼痛有关。6mpa受体的改变以上机制与病理性疼痛的关系仅仅是理解慢性疼痛的开始,而消除或者重新调整这些因为外伤而发生的病理生理学改变是神经科学者努力的方向。比