MM诊疗治疗艺术的初探

MM诊断治疗艺术的初探1.●简明

●权威

●自洽

●易操作

●区分度高

2.

WHO诊断标准

主要标准：

1.血清M蛋白>30g/L，尿轻链>1.0g/24h

2.骨髓浆细胞>30％，或活检证实为浆细

胞瘤3.

WHO诊断标准

次要标准：

1.存在M成分但低于主要标准

2.骨髓浆细胞10%-30%

3.溶骨性损害

4.正常Ig下降>50%4.SMM诊断标准

1.M蛋白到达骨髓瘤标准

2.骨髓克隆性浆细胞>10%

3.无相关器官、组织损害或MM相关

病症

5.

Durie和Salmon的分期标准

分期

分期标准

Ⅰ期

血红蛋白>100g/L

血清钙正常

无骨质破坏

IgG<50g/L，IgA<30g/L，尿轻<4g/24h

Ⅱ期

介于Ⅰ期-Ⅲ期之间

Ⅲ期

血红蛋白<85g/L

高钙血症

进展性溶骨性病变

IgG>70g/L，IgA>50g/L，尿轻链>12g/24h

A组：sCr<2.0mg/dl；B组：sCr≥2.0mg/dl6.传统诊断体系的局限性

1.诊断-分期-治疗之间存在“灰区〞

2.SMM界定不清

3.复杂，不能自洽

4.强调M蛋白，无视了靶器官损害

5.未能反映最新的诊断技术进展7.IMWG多发性骨髓瘤诊断标准

1.克隆性浆细胞>10%，或活检证实为浆细胞瘤

2.以下和一项骨髓瘤确定性事件：

A.可归因于浆细胞增生的靶器官损害：

—高钙血症

—肾功能不全，CCR<40ml/min，或sCr>177

mol/L

—贫血

—溶骨性损害

B.以下任何一项异常：

—BM浆细胞60%

—FLC比值>100

—MRI证实骨破坏>1处8.MM的R-ISS分期系统IMWG20219.ISS分期下的OS曲线PR.Greipp,etal.InternationalStagingSystemforMultipleMyeloma.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.2005,23(15):3412-3420.10.R-ISS分期下的预后曲线IMWG202111.IMWG诊断标准的特点

1.强调克隆性将细胞增殖和靶器官受损之

间的因果关系

2.取消M蛋白作为诊断的重要指标

3.确立了CCR对MM肾损害的诊断价值

4.将超高危SMM纳入病症性MM管理

5.是开始治疗的标尺12.MM肾损伤诊断标准的变迁13.肾功能损伤的分级ActaHaematol.2021;126(3):163-168.分级描述GFRml/min/1.73m21肾损伤伴GFR正常或升高≥902肾损伤伴GFR轻度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295肾衰≤15或透析分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病GFR：肾小球滤过率GFR(ml/min/1.73m2)=186×(Sc)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)14.不同标准定义的MM肾损伤MaleFemaleEurJHaematol,1994,53:207-212.15.何时开始治疗MGUSSMMMMBM浆细胞比例

60%FLC比值>100MRI证实骨破坏范围>1处16.17.18.19.我们还需要M蛋白检测么？20.我们还需要M蛋白检测么？

1.重要的诊断指标

2.重要的分期指标

3.重要的疗效指标

4.重要的监测指标21.IMWG新的诊断分期

体系带来的冲击

1.是否有必要修改SMM的诊断标准

2.是否可以废弃DS分期

3.是否还有“中间地带〞22.如何开始MM的初始治疗23.TreatmentsequenceInductionConsolidationFrontlinetreatmentPost

consolidationMaintenanceRescueRelapsedOLDVADDEXSCTNothingPrednisoneThalidomideFewoptionsNEWThal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRev/VelVTDSCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine24.常用一线化疗方案比较25.26.CavoM,etal.Blood.2021Jun9;117(23):6063-6073StewartAKetal.blood.2021,114(27);5436-5443硼替佐米为主诱导+ASCT可以获得更深缓解27.硼替佐米为主方案治疗非移植患者

获得更深缓解CR/nCR〔%〕硼替佐米方案沙利度胺方案来那度胺方案不同新药为根底的治疗方案的CR/nCR率1.MateosMV,etal.JClinOncol.2021;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2021;359(9):906-917.3.Palumboetal.ASH2021(Abstract200),oralpresentation.4.MateosMV,etal.Blood.2021;120(13):2581-2588.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2021;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2021;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2021;112:3107–3114.8.PalumboA,etal.NEnglJMed.2021May10;366(19):1759-6928.2021EMN推荐：新诊断MM的治疗路径EngelhardtM,etal.Haematologica.2021;99(2):232-42.

29.硼替佐米的剂量效应曲线30.OSJagannathS,etal.Blood2007;110:11ASH2007,abstract#2717

UpdatedsurvivalanalysisofCREST31.累积剂量达标仍可获得最正确疗效VISTA亚组的分析结果Maria-VictoriaMateos,etal.Blood2021122:1968界标时间点开始的中位OS60.4个月50.3个月天HR0.533；P<0.0001（似然比检验）1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累积剂量≥39mg/m2<39mg/m2HR0.709;P<0.0356（时序检验）MP41.0个月OS32.合并肾功能损害的初治患者33.主要一线药物MM肾损伤逆转的比较肾功改善〔≥局部改善〕的中位时间〔月〕肾功改善〔≥局部改善〕的患者比例患者比例〔%〕*P=0.011*P=0.028**DimopoulosMA,etal.leukemia2021;27;423-42934.硼替佐米不良事件的管理35.硼替佐米3/4级的PN发生率HarousseauJL,etal.Haematologica.2006;91(11):1498-505.

JagannathS,etal.BrJHaematol.2005;129(6):776-83.

SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2021;359(9):906-17.36.37.总PN,2/W总PN,1/W3/4级PN,2/W3/4级PN,1/W38.新药时代是否需要ASCT39.l402patients(youngerthan65years)randomizedfrom62centerslPatients:Symptomaticdisease,organdamage,measurabledisease新药是否可以取代移植Rd*four28-daycoursesMPRsix28-daycoursesMEL200twocoursesNOMAINTENANCEMAINTENANCE28-daycoursesuntilrelapseR:10mg/day,days1-21RANDOMIZATIONPalumbo,etalASH2021RANDOMIZATION40.41.42.43.ASCT的时机44.稳固和维持治疗

1.维持治疗强于不维持

2.何种药物维持、怎么维持、维持时间均不清楚

3.未到达VGPR以上疗效，或存在高危预后者需

要稳固治疗

4.稳固治疗的方案、疗程尚不明确

45.MM是否需要分层治疗46.MultipleMyeloma:RiskCategoriesKumarSK,etal.MayoClinProc.2021;84:1095-1110.FonsecaR,etal.Leukemia.2021;23:2210-21.

KyleRA,etal.ClinLymphomaMyeloma.2021;9:278-288.MunshiN,etal.Blood.2021;117:4696-4700.RiskFactorsStandardRisk(ExpectedOS:6-7Yrs)HighRisk(ExpectedOS:2-3Yrs)FISHt(11;14)t(6;14)HyperdiploidyDel(17p)Del(1p)Gain(1q)t(4;14)*t(14;16)Hypodiploidyβ2-M*Low(<3.5mg/L)High(≥5.5mg/L)Isotype--IgAGeneexpressionprofileGoodriskHighrisk*Patientswitht(4;14),β2-M<4mg/L,andHb≥10g/dLmayhaveintermediate-riskdisease.47.mSMART2.0:Risk-StratificationCriteriaDispenzierietal.MayoClinProc.2007;82:323-341.KumarSK,etal.MayoClinProc.2021;84:1095-1110.MikhaelJR,etal.MayoClinProc.2021;88:360-376.FISHDel17pt(14;16)t(14;20)GEPHigh-risksignatureFISHt(4;14)‡Cytogeneticdeletion13orhypodiploidyPCLI≥3%Allothers,including:Hyperdiploidt(11;14)§t(6;14)HighRiskIntermediateRisk*StandardRisk*†*NotethatasubsetofpatientswiththesefactorswillbeclassifiedashighriskbyGEP.†LDH>ULNandβ2-M>5.5mayindicateworseprognosis.‡Prognosisisworsewhenassociatedwithhighβ2-Mandanemia.§t(11;14)maybeassociatedwithplasmacellleukemia.48.IMWG202149.复发MM的再治疗50.

MM治疗焦点的转移

1.提高生活质量

2.延长生存

3.有效诱导、长期维持

4.关注首次复发，关注再治疗，延长PFS251.获得CR后复发，即符合以下任一项：1)免疫固定电泳或常规电泳检查血/尿M蛋白再次出现2)骨髓浆细胞比例≥5%3)出现疾病进展的任何其他指征〔新发浆细胞瘤、溶骨性病灶或高钙血症〕AntonioPalumbo,etal.JClinOncol,2021.48.7934.IMWG关于复发的定义52.获得最大缓解后以下任一项比基线值升高≥25%：1)血清M蛋白升高，且升高的绝对值≥5g/L2)24h尿M蛋白升高，且升高的绝对值≥200mg/24h3)如M蛋白无法检测，那么FLC的差值升高，且增加的绝对值必须>10mg/dl4)骨髓浆细胞比例升高，且绝对值≥10%5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤6)出现仅与浆细胞异常增殖有关的高钙血症IMWG关于进展的定义AntonioPalumbo,etal.JClinOncol,2021.48.7934.53.IMWG2021版共识增加M蛋白显著快速上升亦为需要治疗的复发，即符合以下任一项：2个月内M蛋白翻倍，连续两次血清M蛋白升高的绝对值≥10g/L2个月内M蛋白翻倍，连续两次尿M蛋白升高的绝对值≥500mg/24hIMWG关于快速复发的定义AntonioPalumbo,etal.JClinOncol2021.48.7934.

54.复发/进展后治疗的时机缓慢，无病症复发快速，病症性复发惰性、缓慢的生化学复发/进展无靶器官损害

WaitandSee显著的生化学复发/进展具有侵袭性的临床行为HB下降不能解释的严重的临床病症ImmediateTreatment挑战：确定正确的开始治疗时间55.复发MM的治疗策略患者特点疾病特点既往治疗特点年龄年轻患者推荐ASCT预后良好重复原诱导方案缓解深度及PFS满意，患者耐受性良好再治疗周围神经炎Borsc.及周方案或避免使用Bor和Thal症状性的或快速进展更换方案或使用新药疗效不满意更换方案轻链所致肾损害BorLen-剂量校正Poma高危细胞遗传学预后推荐含Bor的方案所有常用方案均已使用DECPDT-PACE临床试验LudwigH,etal.Leukemia.2021;28:981-992.56.诱导治疗后短期缓解即

复发/进展应换用其他新药57.HrusovskyI,etal.Oncology.2021;79:247-54.SoodR,etal.AmJHematol.2021;84:657-60.

Wolfetal.ClinicalAdvancesinHematology&OncologyVolume6,Issue10October2021.6个月内复发的MM患者再治疗疗效试验及设计患者（N）Bor再治疗ORR（%）TFI≤6个月Hrusovsky等回顾性分析6038Soodetal.开放标签，单组3233*Wolfetal多中心病例系列2233ORR在33-38%之间58.59.短期缓解后首次复发应换其他新药IMWG指南〔不适合HDT和ASCT〕如果短期缓解后复发〔缓解持续时间小于该方案的中位PFS〕，应换用新的治疗方案欧洲专家观点短期缓解复发的患者〔TFI<1年〕，应换用其他新药的方案PalumboA,etal.Leukemia.

2021;23(10):1716-30.

Ludwig

H,etal.Oncologist.

2021;17(5):592-606.

60.61.长期缓解后首次复发——换方案还是再治疗？62.Bor再治疗疗效

受初始治疗缓解质量的影响

ConnerT,etal.Blood2006;108[abstract3531].Maria.T.Petruccietal.BritishJournalofHaematology,2021,160,649–659初始硼替佐米治疗硼替佐米再治疗

VGPR(n=2)

VGPR(n=16) PR(n=5)

<PR(n=9) VGPR(n=1)

PR(n=22) PR(n=4)

<PR(n=17) VGPR(n=1)

<PR(n=24) PR(n=2)

<PR(n=21)ORR44%ORR23%ORR13%初始沙利度胺治疗(n=24)ORR33%既往接受移植(n=24)ORR42%ORR13-44%63.复发/进展伴随合并症64.既往PN不影响Len的疗效中位进展时间Len

+Dexn中位TTPP值患者既往有PN7014.8个月0.6488患者既往无PN2831