感染性心内膜炎的诊断与治疗

感染性心内膜炎的诊断与治疗

近30年来，感染性心内膜炎（ie）的发病率没有降低，但高危者的比例发生了显著变化：口腔和风湿性疾病患者的减少，接受血管药物治疗的患者、长期通过血管路径进行血液分析的患者、退休性心内膜炎患者、静脉吸毒者和人工心脏装置的患者比例显著增加，增加了易感水果人群的数量。人类正面临世界范围内IE发病率继续上升的局面。此外,IE病死率仍居高不下,徘徊在40%左右。因此,IE的诊断、治疗与预防仍然是重要的临床问题。目前,理想的抗生素治疗IE方案仍难以确定,具体的治疗方案因不同个体而异。某些患者存在特殊的临床表现或并发症,需特殊处理。一般应遵循的原则是:(1)治疗早期应获得血培养结果,以保证菌血症的根除;(2)应以抗生素敏感试验为依据选择抗生素;(3)非肠道给药优于口服用药;(4)一般来说,抑菌抗生素治疗细菌性心内膜炎无效。近年推出的噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺(Linezolid),虽然对革兰阳性细菌只具抑菌活性,却已证实能有效治疗多重耐药革兰阳性细菌性IE;(5)应尽可能采用抗生素联合疗法以产生快速的杀菌作用;(6)感染可能存在于患者的防御薄弱区,细菌可能以细胞分裂减速、代谢性降低的形式隐匿于瓣膜赘生物中。为达到彻底根除菌血症之目的,治疗应持续数周;(7)抗生素治疗时应进行临床及抗生素血药浓度监测。2004年与2005年,欧洲心脏病学会(ESC)及美国心脏病协会(AHA)相继修订了IE的诊断、治疗指南,其中对抗生素治疗方案进行了评议及更新。本文解读IE治疗指南,综述近年有关IE抗生素治疗方案的研究进展。1草绿链性ie大多数草绿色链球菌对青霉素非常敏感(MIC≤0.2μg/ml),约15%~20%草绿色链球菌对这一浓度的青霉素耐药。1.1激素和庆大霉素联用对青霉素高度敏感的草绿色链球菌及牛链球菌(MIC≤0.2μg/ml)引起的IE,用青霉素或氨苄西林,或头孢曲松(Ceftriaxone)非肠道给药治疗4周,细菌学治愈率达98%以上。体内外试验均证实,青霉素+庆大霉素有协同杀菌作用。在选择病例,用青霉素或头孢曲松和一种氨基糖苷类联用,治疗2周,与单独应用青霉素或头孢曲松治疗4周的疗效相当。头孢曲松与一种氨基糖苷类(奈替米星或庆大霉素)联用,每日1次,治疗2周,与青霉素和一种氨基糖苷类联用,每日分次给药的疗效相当。对IE伴心外感染或肌酐清除率<20ml/min者,不采用2周疗法,宜单独应用青霉素或头孢曲松治疗4周,避免应用庆大霉素。与青霉素相比,应用头孢曲松,每日1次,更适于门诊患者。最近提出,对青霉素或头孢曲松有禁忌症者,万古霉素是最好的替代抗生素。1.2庆大霉素治疗组对青霉素相对耐药指MIC在0.12~0.5μg/ml之间。一般采用青霉素或氨苄西林,或头孢曲松治疗4周,前2周加用庆大霉素。应用万古霉素的经验有限。1.3具有抗pic-0.5g.ml的草绿色链mic-a.5、具有不同营养成分的草绿色链和双球菌治疗方案与耐青霉素的肠球菌相同(见下文)。1.4抗菌药物治疗肺炎链球菌IE约占IE总数的1%~3%。常累及左心,特别是主动脉瓣。并发心力衰竭者高达50%~60%,并发脑膜炎者占70%。死亡率40%~50%。对青霉素高度敏感的肺炎链球菌性IE,应用青霉素、头孢唑啉(cefazolin)或头孢曲松治疗4周。不能耐受β-内酰胺类药物者采用万古霉素。对青霉素中度耐药(MIC在0.1~1.0μg/ml之间)或高度耐药(MIC≥2.0μg/ml)的肺炎链球菌,应用第3代头孢菌素,如头孢噻肟(cefotaxime)或头孢曲松。对头孢菌素耐药者,推荐应用万古霉素。有人推荐万古霉素与头孢曲松联用,或氟喹诺酮类如左氧氟沙星、莫西沙星治疗肺炎链球菌IE(表1)。2肾毒性及耳毒性。对于功能损害肠球菌性IE约占IE的5%~18%,多数由粪肠球菌引起,少数由相对耐药的屎肠球菌引起。肠球菌性IE好发于老年人泌尿生殖系统手术操作之后,或年轻女性的产科手术之后,呈亚急性发作。本病复发率高达16%,死亡率约20%。治疗肠球菌感染时,细菌对抗生素耐药的发生率高。临床研究已证实,细胞壁活性药物与氨基糖苷类联合应用有协同作用,青霉素或氨苄西林与庆大霉素或链霉素联合应用,可促进氨基糖苷类的细胞内摄取。然而,氨基糖苷类有明显的肾毒性及耳毒性,因易出现对链霉素的耐药性、耳毒性大等原因已被庆大霉素等代替。AHA最近公布的指南提出,对药物敏感性肠球菌性IE应采取青霉素或氨苄西林与一种氨基糖苷类联用,疗程至少4~6周。对不能耐受青霉素或氨苄西林者,考虑应用万古霉素。对肾功能正常患者,给予庆大霉素每8h一次,并调整剂量使其血清浓度在给药1h内达3μg/ml。庆大霉素剂量增加并不使疗效上升,却使肾毒性危险加大。肾功能异常者,应减小庆大霉素剂量,严密监测药物的血清浓度。对青霉素耐药而对庆大霉素及万古霉素敏感的肠球菌性IE,尚缺少理想的治疗方案。万古霉素与氨基糖苷类联用,尤其与庆大霉素联用时,有协同作用,但肾脏及耳毒性的危险上升,因此只对青霉素高度耐药(MIC>16μg/ml)的菌株应用。对氨基糖苷类高度耐药者(链霉素MIC>2000μg/ml,庆大霉素MIC>500~2000μg/ml)建议应用大剂量、长疗程的细胞壁活性药物如青霉素或氨苄西林。最近的体内外试验表明,第3代头孢菌素类如头孢曲松或头孢噻肟与氨基糖苷类联合应用治疗高度耐药的肠球菌性IE,可产生协同作用。对万古霉素高度耐药的肠球菌性IE的理想治疗方案未明。大多数对万古霉素耐药菌株如粪肠球菌及其他属肠球菌,对氨苄西林敏感(MIC<16μg/ml),可与庆大霉素联合应用。对氨苄西林耐药的菌株(MIC>16μg/ml),加大氨苄西林的剂量可能会取得理想疗效(表2)。3葡萄体ie3.1硬酶阴性葡萄体3.1.1人工瓣内酰胺类抗菌药物凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)是人工瓣IE的常见致病菌,病死率高达63%~74%。其中,表皮葡萄球菌为IE的主要病原菌。从人工瓣膜上分离出的CoNS,80%对β-内酰胺类耐药。最近建议,对人工瓣CoNS性IE,应用万古霉素与利福平联用。如果菌株对庆大霉素敏感,前2周加用庆大霉素以产生协同作用,预防产生对利福平的耐药性。3.1.2对-内酰胺类药物敏感与人工瓣相反,天然瓣CoNS性IE少见,但心力衰竭发生率及病死率高。许多天然瓣CoNS性IE对β-内酰胺类敏感。有资料提示,β-内酰胺类或万古霉素与庆大霉素联用的疗效较好。3.2社区获得性或医院金葡菌对激素-内酰胺酶活性的影响在某些国家,金葡菌已成为IE最常见的病原菌。金葡菌性IE病情凶险,出现神经系统并发症者约30%,并发心力衰竭者约20%~50%,约1/3患者出现转移性损害。大多数社区获得性或医院获得性金葡菌能产生β-内酰胺酶,故对青霉素G高度耐药。如果是甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)感染,应选择半合成奈夫西林或苯唑西林。3.2.1氨基糖苷类化合物万古霉的联合应用目前对氨基糖苷类在金葡菌性IE中的治疗作用存在争议。有报道,未上瘾吸毒者葡萄球菌性IE应用奈夫西林治疗失败时,加用庆大霉素有益。然而,此后进行的多中心、前瞻性试验结果表明,虽然奈夫西林联合庆大霉素治疗后与单用奈夫西林相比使菌血症持续时间减少约1d,但心脏并发症或病死率无改变,庆大霉素相关性肾毒性发生率上升。目前的共识是,对金葡菌性IE的治疗尚无充分证据表明加用氨基糖苷类有附加益处。对甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)以及对β-内酰胺过敏的MSSA性IE,可选择万古霉素,至少治疗4周。但对严重感染,万古霉素的疗效并不满意。万古霉素杀菌作用缓慢,组织穿透力差,对MSSA或MRSAIE的治疗不作为一线药物。如果MRSA菌株对氨基糖苷类敏感,在治疗的前3~5d,万古霉素与庆大霉素可联合应用。近年体外试验已证实,阿贝卡星(arbekacin)MIC为0.39~3.13μg/ml时,对耐庆大霉素的金葡菌及MRSA有效,可代替万古霉素。如果与万古霉素联合应用,尚具协同作用。右心IE常发生于静脉吸毒者。对MSSA性右心IE,常用青霉素合并小剂量氨基糖苷类治疗2周,与单用青霉素4周的治愈率相当,达90%~95%。对发热7d以上、HIV感染、赘生物>1cm的MSSA性右心IE,青霉素合并小剂量氨基糖苷类治疗4周。有2项关于口服环丙沙星合并利福平治疗无并发症右心金葡菌性IE的报道,4周后治愈率超过90%。3.2.2对msa性人工瓣ie的抗菌性能对MSSA性人工瓣IE,主张应用奈夫西林或苯唑西林合并利福平,治疗6~8周,前2周加用小剂量庆大霉素。对MRSA性人工瓣IE,应用万古霉素代替奈夫西林或苯唑西林。利福平是唯一能杀死粘附于心脏内人工装置上细菌的抗生素,但细菌负荷过高时容易产生耐药。为减少细菌耐药,首先应用青霉素、万古霉素或氨基糖苷类,在出现抗菌活性之后,再加用利福平。对于耐氨基糖苷类MRSA,可试用氟喹诺酮类抗生素(表3)。4利奈唑胺的作用多重耐药革兰阳性细菌包括MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRP)。近十余年来,发病率迅速上升。对上述致病菌引起的严重感染,联合应用具有杀菌作用的β-内酰胺类与氨基糖苷类抗生素疗效欠佳。利奈唑胺是近年推出的噁唑烷酮类抗生素,对革兰阳性细菌具有很高的体外抑菌活性,但至今未能证实其杀菌作用。尽管如此,已证实,利奈唑胺能有效治疗MRSA引起的动物模型IE。并且已有应用利奈唑胺成功治疗免疫力低下时多重耐药革兰阳性细菌菌血症的临床报道。但是,也有应用利奈唑胺治疗MRSA性IE失败的报道。Wareham等报道2例多重耐药革兰阳性细菌性IE,先后应用万古霉素、利福平、庆大霉素、多西环素后仍反复发作菌血症,应用利奈唑胺600mg,静脉注射,每12h注射一次,4d后发热消退,血培养阴性。分析表明,利奈唑胺与庆大霉素或万古霉素联合应用并不产生协同或拮抗作用,仅有轻微的累加作用。研究表明,利奈唑胺有良好的组织穿透能力,使其在局部组织的浓度很高,在心脏瓣膜及赘生物中都有很高的浓度。此外,利奈唑胺对免疫功能及革兰阳性细菌致病因子的表达似有影响。虽然利奈唑胺只具抑菌作用,但上述特性使利奈唑胺成为多重耐药革兰阳性细菌性IE的治疗选择,并取得初步成功,对传统观点提出了挑战。5抗菌药物选择Seattle等报道,125例IE中,由革兰阴性需氧杆菌引起者占4.8%,病死率83%,未经手术治疗者无1例存活。累及左心者,预后尤差。由于青霉素或头孢菌素合并氨基糖苷类对大肠埃希菌或奇异变形杆菌有协同抗菌作用,因此常推荐应用青霉素或氨苄西林与庆大霉素或广谱头孢菌素联用治疗大肠埃希菌或奇异变形杆菌IE。对于克雷伯菌属IE,建议采用第3代头孢菌素与庆大霉素或阿米卡星联用。第3代头孢菌素对沙门菌属IE亦有效。铜绿假单胞菌仍是吸毒者IE的重要致病菌。累及右心的铜绿假单胞菌IE,内科治疗成功率达50%~75%。如内科治疗无效,应行三尖瓣置换术或三尖瓣赘生物切除术。累及左心的铜绿假单胞菌IE,内科治疗偶能治愈,常须行瓣膜置换术。抗生素治疗铜绿假单胞菌IE的优选方案是大剂量妥布霉素、广谱青霉素或头孢菌素联合应用,至少6周。妥布霉素8mg/(kg·d),每8h一次,维持峰浓度在15~20μg/ml,谷浓度<2μg/ml。广谱青霉素选用替卡西林(ticarcillin)、哌拉西林(piperacillin)或阿洛西林(azlocillin),头孢菌素选用头孢他啶(ceftazidime)或头孢吡肟(cefepime)。HACEK组细菌包括嗜血菌属(Haemophilus)、放线杆菌属(Actinobacillus)、心杆菌属(Cardiobacterium)、艾肯菌属(Eikenella)、金氏菌属(Kingella)。它们均为难养菌,初次分离一般需2~3周。HACEK组细菌引起IE的临床综合征相似,瓣膜上形成大而脆的赘生物,常造成栓塞及充血性心力衰竭,最终常需瓣膜置换。一项研究中,单独应用氨苄西林治疗3周,对嗜血菌属IE有效。在体外已证实,新的第3代头孢菌素如头孢噻肟或头孢曲松具有良好的抗HACEK组细菌活性。虽然临床资料有限,治疗HACEK组细菌性IE时,第3代头孢菌素作为可供选择的治疗已引起关注(表4)。6主要治疗适应证近10年来,霉菌性IE发生率明显上升。其主要发生在麻醉药成瘾者、心脏手术后、长期静脉用药尤其是长期应用广谱抗生素、免疫力缺乏(包括新生儿)等患者群。早年,霉菌性IE存活率不足20%,近年来随着IE诊断技术的提高,存活率已升至40%。霉菌性IE理想的治疗方法尚未确定。单纯抗霉菌治疗难以达到治愈本病之目的,抗霉菌治疗与手术治疗结合才能改善预后。霉菌性IE抗霉菌治疗的基础药物是两性霉素B。但此药不良反应甚多,包括发热、寒战、静脉炎、头痛、厌食、贫血、低血钾、肾小管性酸中毒、肾毒性等。在给予两性霉素B治疗1~2周后,可考虑手术治疗。如果IE仅累及三尖瓣,例如麻醉药成瘾者,可行三尖瓣置换术。极少数情况下,单纯切除赘生物也可治愈。左心霉菌性IE则必须行瓣膜置换术。外科手术后常应用抗霉菌药物6~8周。体外研究证实,某些念珠菌及新生隐球菌能被口服5-氟尿嘧啶所抑制,5-氟尿嘧啶与两性霉素B联合应用有协同杀菌作用。利福平对两性霉素B的增效作用也引起关注,但5-氟尿嘧啶或利福平与两性霉素B联合治疗霉菌性IE尚待进一步研究。