原发性肾病综合征

第一章原发性肾病综合征【概述】肾病综合征（nephroticsyndrome,NS）是肾小球疾病的一种常见临床类型，以大量蛋白尿（＞3.5g/24小时或50mg/kg/24小时）、低白蛋白血症（V30g/L）、水肿、高脂血症为特征（参考内科学）。肾病综合征的分类根据病因分为原发性和继发性，前者之诊断主要依靠排除继发性肾病综合征。继发性病因常见于感染、药物、过敏、肿瘤、结缔组织疾病、代谢性疾病、遗传性疾病等原发性肾病综合征常见的病理类型有：微小病变肾病、肾小球局灶节段硬化、系膜增生性肾炎、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎。【临床表现】1、 症状和体征起病可急骤也可隐匿，患者可有乏力、恶心、腰酸、食欲下降等，部分患者可无明显临床症状。除水肿、蛋白尿外，临床还可表现为血尿、高血压及不同程度肾功能减退。其主要症状为水肿，特点是水肿首先出现于皮下组织较疏松部位，如眼睑、颜面等处，然后出现于下肢（常于踝部开始），多为指压凹陷性水肿，严重的可发展至全身，引起胸水、腹水、心包积液。水肿与体位有明显的关系，如出现一侧下肢与体位无关的固定性水肿，应怀疑下肢深静脉血栓形成，但也有部分患者水肿不明显。2、 肾病综合征的主要并发症（1）感染：感染部位多发生在呼吸道、泌尿系统和消化道。其他如结核分枝杆菌、病毒（疱疹病毒等）、真菌的感染机会也明显增多。在严重肾病综合征伴大量腹水时，易在腹水的基础上发生自发性细菌性腹膜炎。（2） 血栓栓塞：是肾病综合征常见的甚至严重致死性的并发症之一。临床上以肾静脉和深静脉血栓最为常见，部分可呈典型肺梗死表现。膜性肾病中肾静脉血栓的发生率最高，可达50%以上，其次为膜增生性肾小球肾炎。（3） 急性肾衰竭：可发生在肾病综合征的不同阶段，但以疾病初期和肾病未获缓解时的发生率为最高。合并急性肾衰竭的主要原因有：①严重血常量不足所致的肾前性氮质血症；②缺血、感染或药物引起的急性肾小管坏死；③感染、药物及过敏所致的急性间质性肾炎；④高凝所致的急性肾静脉血栓形成；⑤肾间质水肿压迫肾小管，加以蛋白管型阻塞；⑥呈肾病综合征表现的急进性肾炎。（4） 代谢紊乱：肾病综合征患者存在明显的低蛋白血症，蛋白代谢呈负平衡。长期低白蛋白血症可造成患者营养不良、贫血、机体抵抗力下降、生长发育迟缓、；甲状腺激素水平低下、钙磷代谢紊乱、维生素D缺乏等。【诊断标准】原发性肾病综合征符合（1）尿蛋白〉3.5g/d或50mg/kg/24小时；（2）血浆白蛋白V30g/L；（3）水肿；（4）高脂血症。其中（1）（2）两项为诊断所必需。排除引起肾病综合征的继发性因素和遗传性因素，如系统性红斑狼疮性肾炎；乙肝相关性肾炎；糖尿病肾病；肾淀粉样变性等。【治疗方案及原则】（一）一般治疗1、注意休息，保持适度活动，避免感染。2、限水限钠，每日摄取食盐3g以内，禁用腌制食物。3、低脂优质蛋白饮食：适当摄入咼质量蛋白质（0.8-lg/kg.d），少油、低胆固醇饮食。（二）利尿消肿轻度水肿限水限钠效果欠佳者可用口服利尿剂治疗。2．明显水肿患者可用袢利尿剂，注意利尿剂不宜长期使用，宜间歇使用。血浆白蛋白或血浆：建议用于：①严重低蛋白血症，单用利尿剂效果不佳者；②血容量不足，低血压者；③应激状态，如手术后等。渗透性利尿剂：如低分子右旋糖酐、甘露醇等，可一过性提咼血浆胶体渗透压，加用袢利尿剂可增强利尿效果。但长期使用易致小管上皮细胞损伤，尤其尿量少于400ml/24小时宜慎用，偶见过敏反应，建议使用前皮试。严重水肿患者用利尿剂效果不佳者，可采用单纯超滤脱水。（三） ACEI和（或）ARB应用肾病综合征患者应严格控制血压，降压的靶目标应低于130/80mmHg,虽然血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）能有效控制血压，降低蛋白尿，延缓肾衰竭进展，降低心血管并发症的发生率和病死率等，但在肾病综合征严重水肿，存在肾血流量相对不足时，应避免使用，以免引起肾前性急性肾衰竭。在肾病综合征部分缓解或稳定后开始应用，并可根据病情剂量翻倍，降低蛋白尿。（四） 激素和细胞毒药物的应用1．糖皮质激素应用原则和方案为：（1） 起始足量：常用为泼尼松lmg/kg.d（最大量不宜超过80mg/d），晨顿服。连用8周，FSGS可用至12-16周。（2） 缓慢减量：上述治疗后每2-3周减原用量的10%，当减至20mg/d时病情易复发，可考虑维持4-8周，再缓慢减量。（3） 长期维持：以最小有效剂量（通常为0.2mg/kg.d）作为维持量，再服用6-12月。肝功能损害、严重水肿患者或泼尼松疗效不佳时，可酌情使用等剂量泼尼松龙或甲泼尼龙治疗。细胞毒药物或免疫抑制剂激素无效，或激素依赖，或复发的肾病综合征患者，加用细胞毒药物或免疫抑制剂治疗，常用的药物有：（1） 环磷酰胺（CTX）:最常用的烷化剂，常用方法为：CTX0.6-0.8g加入生理盐水500ml，每月一次静脉注射；或口服CTX2mg/kg.d，分1~2次口服。累积剂量一般不超过6-8g。注意事项：（1）每1~2周监测肝功能和血常规，尤其是用药初期；（2）用药当天多喝水及尽量在上午用药可减少出血性膀胱炎的发生。（2） 环抱素（CsA）:是钙调神经蛋白抑制剂，可通过选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞而起作用。用法为：3〜5mg/kg.d，q12h,大部分患者在治疗的一个月内起效。服药期间监测血药浓度并维持其血浓度谷值为100〜200ng/ml左右，服药2小时后血药浓度400-600ng/ml，服药2〜3个月后缓慢减量，可每月减量25%，至2mg/kg.d维持，疗程为半年至一年。用药期间需密切监测肝肾功能。若Scr较基础值升高30％，则应考虑减量（每次调整0.5〜1mg/kg.d）。用药超过3个月无效者，需停药。主要不良反应为齿龈增生、多毛、肾间质纤维化、高血压、肝肾毒性等，肾功能不全及肾小管间质病变严重的患者慎用。（3）霉酚酸酯（MMF）用法为：MMF1.5g/d（体重＞70kg者推荐2.0g/d，体重＜50kg者推荐1.0g/d）,分2次空腹口服，用3〜6个月后开始缓慢减量。维持剂量为0.5-0.75g/d，维持时间为半年至一年。用药过程中应密切监测MMF副作用。用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。（4）他克莫司（FK506）用法为：0.05-0.1mg/kg.d，分2次口服，服药期间监测血药浓度并维持其血浓度谷值为5〜10ng/m1。用3〜6个月后开始缓慢减量，维持期血药谷浓度4〜6ng/ml。（五）中医中药治疗单纯中医、中药治疗肾病综合征疗效出现较缓慢，一般主张与激素及细胞毒药物联合应用。雷公藤总苷：10-20mg，每日3次口服，有降低尿蛋白作用，可配合激素应用。主要副作用为性腺抑制、肝功能损害、急性肾损伤及外周白细胞减少等，及时停药后可恢复。（六）其他治疗：防治激素及免疫抑制剂副作用：如使用制酸剂护胃、钙剂及阿法骨化醇防治骨质疏松等。（七）并发症处理血栓及栓塞（1）抗凝治疗：有血栓及栓塞高危的肾综患者应给予抗凝治疗，特别是血浆白蛋白低于20g/L及膜性肾病患者。普通肝素：肝素以每次1mg/kg（标准体重）加入葡萄糖溶液中静滴，每天1次，每10〜15天为一疗程，用药前后及期间监测出凝血和凝血酶原时间，以凝血酶原时间不超过治疗前1〜2倍。低分子肝素：80—100IU/kg/d，皮下注射或静脉给药。香豆素类衍化物：华法林推荐剂量为3mg，视INR值调整剂量，INR值控制在1.5—2.5。口服抗血小板药物和其他抗凝药物，如潘生丁300-400mg/d及阿司匹林75-100mg/d。（2）已出现血栓的患者，应尽早（6小时内效果最佳，3天内可能有效）进行溶栓治疗，同时配合抗凝治疗，抗凝药一般应持续应用半年以上。抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。脂质代谢紊乱应少进食富含饱和脂肪酸和胆固醇（如动物油脂）的饮食，可根据患者情况同时使用调脂药，如以胆固醇升高为主，选用HMGCoA还原酶抑制剂；以甘油三酯升高为主的，则选用非诺贝特、吉非贝齐等。降脂药物的主要不良反应是肝毒性和横纹肌溶解，使用过程中需注意监测肝功能和肌酶，并避免两类降脂药物同时使用。肾病综合征缓解后高脂血症可自然缓解，则无需再继续药物治疗。感染在激素治疗同时无需应用抗生素预防感染，一旦发生感染，应及时应用有效的抗生素积极治疗，必要时停用免疫抑制剂、激素减量。4．急性肾衰竭尤其要重视有效血容量不足所致肾前性急肾衰，具体处理见急性肾衰竭章节。根据病理类型选择治疗方案。（一） 微小病变肾病（MCD）:推荐糖皮质激素作为初始治疗，建议每日顿服泼尼松或泼尼松龙1mg/kg（最大剂量80mg/d）或隔日顿服2mg/kg（最大剂量120mg/隔日）；如能耐受达到完全缓解的患者，建议起始的大剂量激素至少维持4周；未达到完全缓解的患者，建议起始的大剂量激素最长可维持至16周；达到完全缓解的患者，建议激素在6个月疗程内缓慢减量；使用激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量激素的患者（如未控制的糖尿病、精神因素、严重的骨质疏松），建议口服CTX或CNIs治疗，方案同反复复发MCD；非频繁复发患者，建议采用与初发MCD相同的治疗方案，重新大剂量激素治疗；反复复发和激素依赖MCD:建议口服CTX2~2.5mg/（kg.d），共8周，如CTX治疗后仍复发或要求保留生育能力的反复复发和激素依赖的MCD患者,建议用CNIs治疗1~2年,CsA3〜5mg/（kg.d）或FK5060.05〜0.1mg/（kg.d）,分次服用。对不能耐受激素、CTX或CNIs者，建议MMF0.5~1.0g/次，每日2次，治疗1〜2年。激素抵抗型MCD建议重新评估导致NS的其他原因。（二） 膜性肾病（MN）:对膜性肾病的治疗目前有较大的争议。目前较为共识的观点是:对于初发的、表现为非肾病范围蛋白尿，肾功能正常的患者可以暂不予免疫抑制治疗，在进行非特异性治疗的同时，密切观察病情进展；推荐表现肾病综合征并至少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗:1） 经过至少6个月的降压和降蛋白尿观察期内，尿蛋白持续超过4g/d，并且维持在基线水平50%以上，且无下降趋势。2） 存在与NS相关的严重、致残或威胁生命的临床症状。3） 在确诊后6-12个月内血清肌酐（SCr）升高＞30%，但eGFR不低于2530ml/（min*1.73m2），且上述改变为非NS并发症所致。4） 对SCr持续〉309.4ymol/L（eGFRv30ml/min*1.73m2）及肾脏体积明显缩小（长径＜8cm）者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制治疗初始治疗不推荐单独使用激素或MMF,推荐采用隔月交替的口服/静脉糖皮质激素及口服烷化剂，疗程6个月:周期性使用激素/烷化剂方案：第1月甲泼尼龙（1g/d）静脉注射3d,续口服甲泼尼龙（0.5mg/kg.d）27d，第2月口服CTX2.0mg/（kg.d）或苯丁酸氮芥0.15〜0.2mg/（kg.d）30d，3〜6月重复1〜2月的治疗方案。每2周监测一次SCr、尿蛋白定量、血浆白蛋白及白细胞，持续2个月，随后每月一次，持续6个月。如果白细胞＜3.5x109/L,停止CTX或氮芥治疗，直至白细胞恢复至〉4x109/L。建议治疗首选环磷酰胺。推荐至少坚持初始治疗方案6个月，再予评价病情是否达到缓解，除非治疗期间出现肾功能恶化或NS相关的严重、致残或威胁生命的症状（无口服CTX剂型，则可按静脉给药方法替代）。初始治疔替代方案，对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素/烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐CsA或FK506治疗至少6个月：CsA：3.5〜5mg/（kg.d），分两次口服，间隔12h，同时联合泼尼松0.15mg/（kg*d），治疗6个月。建议从小剂量开始，逐渐增加，以减少急性肾毒性。FK506：0.05〜0.075mg/（kg.d）分两次口服，间隔12h，无需泼尼松，治疗6〜12个月。建议从小剂量开始，逐渐增加，以减少急性肾毒性。若CNIs治疗6个月仍未达到完全或部分缓解，建议停止使用。若达到完全或部分缓解，且无CNIs相关的肾毒性发生，建议在4〜8周内将CNIs的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月。如在初始治疗阶段或治疗中出现无法解释的SCr升高（＞20%）时，建议检测CNIs血药浓度。对推荐初始方案抵抗的IMN的治疗：1） 对以烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议CNIs治疗。2） 对以CNIs为基础的初始治疗方案抵抗者，建议烷化剂/激素治疗。对复发的IMN治疗：1） IMN肾综复发者，建议重新使用与初始治疗相同的方案。2） 对采用6个月糖皮质激素/烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次。利妥昔单抗：观察性队列研究显示利妥昔单抗治疗IMN有效，短期复发率低，且不良反应轻微。但缺乏RCT研究，不推荐用于IMN的初始治疗。雷公藤多甙：国内报道采用雷公藤多甙加小剂量激素（泼尼松30mg/d，8周后减量至10mg/d）治疗特发性膜性肾病，可明显减少蛋白尿，完全缓解率高，不良反应较小。维持治疗时间为一年。（三）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）1、 初始治疔推荐只有临床表现NS的特发性FSGS用激素和免疫抑制剂：建议泼尼松每日顿服1mg/kg（最大剂量80mg/d）或隔日顿服2mg/kg（最大剂量120mg/隔日）；初始大剂量激素治疗至少4周；如患者能耐受，用至获得完全缓解，或最长可达16周。获得完全缓解后激素在6个月内缓慢减量。对使用激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量激素的患者（如未控制的糖尿病、精神因素、严重的骨质疏松），建议选择CNIs作为一线治疗药。2、 复发治疔建