药理学-大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

药理学第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素Macrolides,Lincomycins&PolypeptidesAntibiotics第一节大环内酯类共同结构：具14～16碳内酯环共同结构。14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。15元环，阿奇霉素。16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。抗菌作用：抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性。对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。第一节大环内酯类抗菌机制：主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。对哺乳动物核糖体几无影响。第一节大环内酯类耐药机制：产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。第一节大环内酯类耐药机制：摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。多药耐药，大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLS耐药。第一节大环内酯类药代动力学：吸收，不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物。分布，广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。第一节大环内酯类药代动力学：排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。第一节大环内酯类

传统大环内酯类 G+菌，G-球菌，厌O2球菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。 胃酸不稳定，口服吸收差。胃肠反应多。 新大环内酯类抗菌作用↑。胃酸稳定，生物利用度↑，组织内药物浓度↑，t1/2↑。胃肠反应少。 第一节大环内酯类红霉素（erythromycin）

体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性强、主要经胆汁排泄.血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中>血液）。抗菌机制：作用于50S亚基，可能与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位。不良反应：胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。第一节大环内酯类红霉素常用剂型肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，耐酸，在小肠吸收。第一节大环内酯类红霉素常用剂型琥乙红霉素，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质和酯化物的形式被吸收。乳糖酸红霉素，为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主要用做静脉滴注给药。此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。第一节大环内酯类红霉素抗菌谱与临床应用抗菌谱：G+菌，G-球菌作用与PG似（较弱）G-杆菌：百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏等有效。第一节大环内酯类红霉素抗菌谱与临床应用临床应用

1.白喉带菌；支原体肺炎；沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；弯曲杆菌致败血症，肠炎及军团病的首选药。

2.耐PG的金葡及PG过敏者作为PG替代药。第一节大环内酯类其他大环内酯类克拉霉素：抗菌活性强；对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度高；不良反应发生率低。但此药首过消除明显。第一节大环内酯类其他大环内酯类阿奇霉素：抗菌谱广，对G-菌有作用；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高，t1/2长达35～48h，为大环内酯类中最长者；不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。第一节大环内酯类泰利霉素和喹红霉素抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感。作用机制：同红霉素。体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄。第一节大环内酯类泰利霉素和喹红霉素临床应用：

主要治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎急性加剧(AECB)、急性上颌窦炎(AMS)、扁桃体炎、咽炎等。不良反应

较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。第一节大环内酯类包括林可霉素和克林霉素。体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高，不易透过血脑屏障。抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位。第二节林可霉素类抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金葡菌），多数厌氧菌、肺炎支原体，衣原体有效。临床应用：一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎，关节感染，混合感染。不良反应：胃肠反应，假膜性肠炎。第二节林可霉素类万古霉素抗菌机制：胞壁粘肽合成，对胞浆中RNA合成也具抑制作用。体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性。抗菌谱与临床应用：G+菌作用强，用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎。不良反应：毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。第三节多肽素类替考拉宁（壁霉素）分子结构，抗菌谱，抗菌活性，作用机制与万古霉素似。不良反应率明显低于万古霉素。第三节多肽素类多黏菌素抗菌机制

窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细菌死亡。体内过程