第十六章 肝胆生化

学习目标1.掌握肝脏在糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢中的作用，2.掌握两种胆红素的特点及三种类型黄疸的血、尿、便变化特点。3.熟悉生物转化的反应类型及影响因素；胆红素的代谢过程，4.熟悉胆汁酸肠肝循环及其意义。5.了解肝功能受损时物质代谢紊乱的表现；生物转化的概念、特点及意义，第十六章肝的生物化学肝是人体重要的器官，重约1~1.5kg，具有多种多样的代谢功能，它在体内糖、脂、蛋白质、维生素、激素等物质的代谢中均起着重要的作用。同时，肝还有分泌、排泄、生物转化等方面的功能。肝的组织结构和化学构成特征:1.具有肝动脉和门静脉双重血供；2.具有丰富的血窦；3.有两条输出通道；4.含有丰富的酶类。独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能肝系多种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）第一节肝在物质代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。

糖异生；肝糖原的合成与分解；糖酵解途径。肝内进行的糖代谢途径:一、肝在糖代谢中的作用不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态：肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解↑以糖异生为主脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖饥饿状态：空腹状态：肝是调节血糖的重要器官，故当肝功能障碍时，血糖不稳定，进食后出现一过性高血糖，饥饿时又容易发生低血糖。因此，在肝病患者的护理中，对肝功能严重损害并伴有饮食极差的病人，应注意观察有无低血糖的先驱症状，及时发现，并采取有效的救治措施。慢性肝病多伴有高血糖或糖耐量减低，所以肝病患者不能片面强调高糖饮食，糖的摄入量应视病情而定。二、肝在脂类代谢中的作用肝内进行的脂类代谢主要有:

脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL,HDL,apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸的代谢肝分泌胆汁，胆汁中的胆汁酸盐是一种乳化剂，可以促进脂类的消化吸收。当患有肝胆疾病时，胆汁分泌不足或排泄阻塞，使脂类消化吸收障碍，导致食欲不振、厌油腻甚至脂肪泻等。内质网中的酯化作用线粒体内的氧化作用饱食后合成甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。合成肝还可合成VLDL、HDL等血浆脂蛋白，运输脂类。肝脏合成的脂肪、磷脂、胆固醇以VLDL的形式分泌入血。如果磷脂合成障碍就会影响VLDL的合成和分泌，造成脂肪运输障碍而导致脂肪肝。HDL也主要在肝中合成，可将肝外组织的胆固醇运送至肝中进行代谢。脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝是体内胆固醇的重要排泄器官。分解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂；肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。三、肝在蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（

球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）当肝功严重受损时，清蛋白合成减少，A/G比值下降甚至倒置。另外，由于凝血酶原及纤维蛋白原合成减少，导致出血时间延长和出血的倾向。在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。氨基酸分解产生的氨，在肝脏通过鸟氨酸循环转变成无毒的尿素，然后随尿排出。肝功能障碍时，尿素合成减少，血氨增高。NH3很容易通血—脑脊液屏障进入脑细胞与其中的α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸及谷氨酰胺，不仅消耗ATP，而且使三羧酸循环减慢，ATP生成减少，大脑能量供应不足，引起一系列神经精神症状称为肝昏迷或肝性脑病。四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收。维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所。维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成。维生素的转化VitD3→25-(OH)-VitD3；水溶性维生素→辅酶的组成成分。五、肝在激素代谢中的作用激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。激素灭活的主要方式是生物转化作用。激素的灭肝功能障碍时，激素灭活减少，血中激素水平相应增高，导致某些临床症状。如醛固酮灭活减少，引起钠水潴留；雌激素灭活减少，出现男性病人乳房发育及肝掌、蜘蛛痣等特殊体征。第二节肝的生物转化作用体内物质代谢产生的各种生物活性物质、代谢终产物如激素、神经递质、胆色素、氨及胺等，以及由外界进入人体的各种异物、毒物如食品添加剂、药物、色素等大多不能转变为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能，故称为非营养物质。一、生物转化作用的概念生物转化作用是指各种非营养物质在体内的代谢，并使之转变成为易于排泄的形式。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等转化对象：非营养物肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。生物转化的意义生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用≠解毒作用生物转化的方式（反应类型）：1．第一相反应使作用物的某些基团转化或分解，理化性质改变，包括：氧化、还原和水解反应。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。2．第二相反应

与强极性物质的结合反应，使其水溶性增强，易于排出，包括结合反应。生物转化反应的特点转化反应的连续性:

一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性:

同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性:

一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）。氧化反应是最主要的第一相反应，由肝细胞微粒体中的加单氧酶系、线粒体中的胺氧化酶系或胞液及线粒体中的脱氢酶系催化。二、生物转化中的化学反应（一）氧化反应

存在于肝细胞微粒体，以细胞色素P450为终末电子传递体，能直接激活氧分子，使一个氧原子加到作用物分子上，生成羟基化合物；另一个氧原子还原为水，因此又称为羟化酶或混合功能氧化酶。1.加单氧酶系：催化的基本反应:RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O产物：羟化物或环氧化物。举例:苯胺对氨基苯酚意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。２.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类

RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶(MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。３.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反应:醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸

肝微粒体乙醇氧化系统（MEOS）MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。主要有硝基还原酶和偶氮还原酶两类，存在于微粒体，可接受NADPH的氢，将硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类。（二）还原反应包括酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，主要分布于胞液，可催化不同类型物质的水解。（三）水解反应凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。（四）结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应葡糖醛酸基的直接供体2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase,

UGT)。举例：+UDPGA苯酚+UDP苯-β-葡糖醛酸苷1．药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。2．药物或毒物对生物转化的抑制作用。3．年龄对生物转化的影响：胎儿、新生儿、老年人生物转化能力减弱。4．肝的病变对生物转化的影响：对药物或毒物的摄取、转化作用减弱。四、影响生物转化的因素第三节胆汁和胆汁酸的代谢胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁酸盐(含量最高)胆固醇胆色素多种酶类等胆汁的主要有机成分：胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)胆汁酸按结构分：游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁酸按来源分：7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。（一）促进脂类的消化与吸收人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中⅓以胆汁酸形式，⅔以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值

10︰1）。（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7α-羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶

过程：复杂（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和大肠过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解、脱羟（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用胆