第18章 经皮吸收制剂

第十八章透皮吸收制剂第一节概述经皮吸收制剂(TDDS):

系指经完整皮肤给药，使药物透过表皮由真皮内的毛细血管吸收进入全身血液循环，并达到有效血药浓度，并实现疾病治疗或预防的一类制剂。又称经皮给药系统或经皮治疗系统。一发展与特点

20世纪60年代，发现皮肤生理因素和药物性质对透皮吸收的影响，70年代中期美国Alza公司首先提出了皮肤控释给药治疗方案，开发了“东莨菪碱透皮胶带”，并在80~90期间逐渐成为药剂领域中新剂型的研究热点，现已成为第三代制剂开发研究的中心课题之一。该剂型药物应符合：

1）治疗学：剂量小、半衰期短、治疗指数小的药物

2）理化性质：低熔点、分配系数适中、分子量<1000

目前TDDS在国外已有60~80个品种，国内有十几个品种上市。使用较多的国家是：美国、日本和南朝鲜等。东莨菪碱是第一个上市的TTS（美国）硝酸甘油（美国近20家公司）硝酸异山梨醇酯（美国、日本、南朝鲜）可乐定（美国、中国等）雌二醇（美国、中国等）黄柏、乌头碱等植物药（南朝鲜等）消炎痛等解热镇痛药大分子药物（多肽、蛋白和生物药物）正在研究之中透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美国医药界认为，在今后几十年内，有1/3的现用药将开发相应的透皮吸收制剂品种。

透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗，如糖尿病，哮喘，心血管疾病、精神疾病、止痛药、避孕药等。各种经皮给药制剂经皮给药制剂优点

（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠道降解失活，提高了治疗效果。例如，硝酸甘油口服给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。而硝酸甘油TDDS可维持24h有效浓度。（2）延长作用时间，减少用药次数。大多数TDDS只需1星期用药1次，如东莨菪碱、雌二醇、可乐定等。而一般口服缓释、控释制剂维持有效作用时间不会超过24h。（3）维持恒定血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副作用。一天多次给药，血药浓度峰谷现象很难避免，而TDDS利用相对固定的皮肤部位给药，在用药期间吸收速度和吸收总量不会出现明显变化。（4）使用方便，可以随时中断给药，改善病人用药的顺应性。去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适用于婴儿、老人或不宜口服的病人。缺点

（皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小。一般给药后几h才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。每日剂量超过5mg的药物就已经不容易制备成理想的TDDS。虽然可以通过扩大给药面积来增加透皮程度，但这种方法会增加皮肤刺激性反应发生的可能性，病人多不乐意接受。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。膜控释型粘胶分散型聚合物骨架型经皮制剂分类二、经皮吸收制剂的分类

膜控释型TDDS（membrane-moderatedtypeTDDS）主要由背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防黏层（保护层）五部分组成。

背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备黏胶分散型（adhesivedispersion-typeTDDS）的药物贮库层及控释层均由压敏胶组成。

药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防黏层复合即成为骨架扩散型TDDS（matrix-diffusiontype，TDDS）三、质量要求外观整洁，有均一的应用面积、切口光滑，无锋利边缘；具有良好的粘性，用手指轻压就能牢牢贴于皮肤表面，除去时不对皮肤造成损伤；重复使用对皮肤无刺激；药物含量准确；压敏胶涂布均匀。

皮肤的解剖生理特点

皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1.5～2.2m2，占体重的14%～16%。皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneoustissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skinsurfacelipids），主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三部分1．表皮表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成，覆盖在基底膜上，药物的生物转化多在这些细胞中进行。表皮细胞间脂质骨架结构复杂，在窄小的细胞间交替分布着亲水区和亲脂区，磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层，而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层。角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成，水和多数化合物难以透过。2．真皮真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。此外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富神经末梢。3．皮肤附属器皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收次要途径。但一些离子型药物和水溶性药物，难于通过富含类脂的角质层，皮肤附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。4．皮下组织皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为六种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。第二节药物经皮吸收的过程

药物经皮吸收途径药物经皮吸收是指药物从经皮吸收制剂中释放出来，穿过皮肤进入血液循环的过程。药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条

药物通过皮肤吸收途径

表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。在这条途径中，药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮，也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，所以，药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此，不是药物经皮吸收的主要途径。二、影响经皮吸收的主要因素：1）药物因素（液体石蜡/水→1）2）皮肤因素（种族、年龄、性别、部位、水化等）3）制剂因素（促渗剂，膜材、制剂类型等）三、促进药物经皮吸收的方法1.使用经皮吸收剂能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质2.微粒载体将药物制成微粒系统，改变药物的物理特性也能促进药物的经皮吸收。脂质体、传递体、醇质体、非离子型表面活性囊3.前体药物对前药修饰，设计，使之通过角质层，后被皮肤内酶降解，恢复原药结构，进入血液循环。1.离子导入技术（iontophoresis）是利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤和黏膜，肌肉局部组织或血液循环的一种生物物理方法。经皮吸收途径：皮肤附属器4、促进药物经皮渗透的物理方法离子导入示意图

Vyteris公司的LidoSite®经皮给药系统

Phoresor®离子导入给药系统中的各种不同类型的电极

离子导入技术优势：适用被动不能透皮吸收的药物需要精确释放的药物需要脉冲给药或病人自我控制的药物复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或是循环方式2.电穿孔技术（electroporation）

当施加高压脉冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时，可使之产生暂时性的水性通道，从而增加脂质双分子层膜或细胞膜的通透性。因素离子导入电穿孔电输入恒电流、低电压、电流密度（<0.5mAcm-2）脉冲(100V)、高电压、脉冲持续时间(ms→μs)药物理化性质电荷（高电荷密度），亲脂性（水溶性）大小（小离子较好，分子量<12000）电荷（不是必备条件）分子量（上限未知）处方因素浓度、pH值、离子浓度浓度机制电场、不产生新途径（附属器途径）电场、产生新途径皮肤复原低密度电流可恢复低脉冲电压可恢复电渗显著的电渗电渗不显著电穿孔与离子导入比较电致孔法特点：①是采用瞬时高电压脉冲,对皮肤无损伤,形成的孔道是暂时的,可逆的。②药物的渗透量常可增加1～4个数量级。③经皮给药起效快,没有离子导入法经皮给药的滞后效应。④与离子导入法合用，可大大提高离子导入法经皮给药的效率。⑤应用范围广，适用于脂溶性药物、水溶性药物、荷电分子和中性分子的经皮给药。⑥采用脉冲方式给药,有利于实现生物大分子药物的程序化给药。电穿孔促透的机制：皮肤电致孔形成的局部转运区域（LTRs）图中标尺为100μm

局部转运区域（LTR）直线亲水性通道的改进砖墙模型左：亲水孔道产生前右：电脉冲后在LTR中心区域形成密集的亲水孔道（有些孔已关闭）

被动扩散

电迁移

电渗等

高压、短时脉冲

可将药物的经皮渗透量提高10～104倍；相对于离子导入。体内循环DRUG3.超声波导入技术（phonophoresis)1、超声波改变皮肤角质层结构角质层中的脂质结构重新排列形成空洞2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道4.微针阵列贴片

一种装置用400枚显微操作针把药物注在角质层下。可用于大分子物质经皮给药。疫苗的Macroflux®Patch给药和肌注给药比较第三节经皮吸收制剂的组成一、药物和附加剂1.药物慢性药物，心血管、平喘、解热镇痛和激素类。易在胃肠内降解、首过效应大、生物半衰期短、需长期给药的药物2.溶剂乙醇、丙二醇、矿物油、庚烷。丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷等有机溶剂。

是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。透皮吸收促进剂应具备的条件常用的透皮吸收促进剂3.透皮吸收促进剂

对皮肤及机体无损害、无毒或刺激、无药理作用、无过敏反应应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性无色、无臭，价格便宜透皮吸收促进剂应具备的条件

常用的透皮吸收促进剂主要有：表面活性剂有机溶剂类月桂氮酮及其同系物有机酸、脂肪醇角质保湿与软化剂萜烯类艹卓常用的透皮吸收促进剂二、控释材料1.控释膜材料经皮吸收制剂的控释膜可分为均质膜和微孔膜均质膜乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA)和聚硅氧烷微孔膜聚丙烯拉伸微孔膜，2.骨架材料对药物的扩散阻力不能太大骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇三、压敏胶使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。应具有好的生物相容性对皮肤无刺激性，不引起过敏反应具有够强的粘附力和内聚强度化学性质稳定，对温度与湿气稳定能粘接不同类型皮肤的适应性能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。压敏胶粘合性能：初始力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K

T<A<C<K

初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分