医学免疫学：第五章 主要组织相容性复合体及其编码分子

第五章主要组织相容性复合体及其编码分子一、概述1、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原(同种异型抗原)，亦称移植抗原。组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原引起强烈而快速排斥反应

引起较弱和缓慢排斥反应

2、主要组织相容性复合体：majorhistocompatibilitycomplex,MHC——指编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群，这些基因位于同一染色体。第一节：人类主要组织相容性复合体小鼠MHC—H-2复合体

人类MHC—HLA

指编码HLA的基因(即HLA基因复合体)指人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)，即人类主要组织相容性抗原ClassIIClassIIIClassI第6号染色体HLA的基因长度约为3600kb，有224个基因座一、HLA复合体的定位、结构及分类一着丝点(一)经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因及其表达产物

1、经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因

经典HLA-I类基因：HLA-A、-B、-C----HLA-Ia基因。

经典HLA-II类基因：HLA-DR、-DP、-DQ

编码产物直接参与抗原提呈并决定个体组织相容性。2、HLA分子(1)HLA-I类分子由HLA-I类基因B、C、A三个基因座位编码。①编码基因②HLA-I类分子结构③HLA-I类分子分布广泛分布于各种有核细胞的表面由一条

链和一条

链组成，

链的N端胞外区分为

1、

2、

3三个结构区，其中

1、

2构成抗原结合槽，与处理后的抗原肽结合形成MHC-抗原肽复合体。a2a3a1b2m抗原结合糟15号染色体

(2)HLA-II类分子①编码基因:②HLA-II类分子结构由一条

链和一条

链组成，两条肽链的胞外区分别有

1、

2和

1、

2两个功能区，由

1与

1共同形成抗原结合槽。由HLA-DP、DQ、DR三个基因座位编码。抗原提呈细胞(如B细胞、巨噬细胞、树突状细胞)及活化的T细胞等③HLA-II类分子分布

HLA-II类分子结构MHC-IIb1b2a1a2肽结合单位(二)HLA复合体的其他基因HLA

I类基因区的其他基因也称HLAIb基因，包括HLA-E,-F,-G以及MIC等。2.

HLA

II类基因区的其他基因非经典HLA

II类基因（HLA-DM,-DO）,抗原加工提呈相关基因（TAP，LMP,TAP相关蛋白基因）。3.

HLA

III类基因区的基因炎症相关基因（TNF基因家族，转录调节基因或类转录因子基因，热休克蛋白），血清补体成分编码基因，免疫无关基因。多基因性(polygenic)

二、HLA复合体多态性及其它遗传特征多态性(polymorphism)多样性(diversity)

多基因性(polygenic)----即在同一个体中，HLA复合体在基因座数量上的多样性。

多态性(polymorphism)----群体中，各基因座位等位基因(及其产物)在数量构成上的多样性,即指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。

多态性的定义：在一个随机婚配群体中，染色体上同一个基因座具有两个以上等位基因，即可能编码两种以上产物，且变异型在群体中的基因频率大于1%.（一）MHC(HLA)多态性多态性形成的遗传学基础（1）复等位基因（2）多基因性（3）共显性2.多态性发生的机制及生物学意义HLA多态性的形成涉及基因突变、基因重组等机制导致的变异，继而通过自然选择，将不断产生的大量变异以等位基因的形式保留下来。若某一新出现的HLA等位基因产物有助于提呈特定抗原肽，且其介导的效应有利于个体存活，则携带该等位基因的个体将有较多机会将其传递给后代，从而使新等位基因在群体中得以积累，形成HLA多态性库的组成成分之一。1、造就了人群对病原微生物(疾病)易感性的不同的个体，体现了人类强大的生命力，亦是长期自然选择的结果。

2、HLA高度多态性也给临床上选择组织型别合适的移植物供者造成很大困难。HLA多态性生物学意义HLA的基因长度约为3600kb，有224个基因座HLA-I类基因、HLA-II类基因、HLA-III类基因HLA-II类基因HLA-III类基因HLA-I类基因（二）HLA复合体的其它遗传特点1.多基因性(polygenic)

2、单体型遗传方式HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成了一个单体型，HLA基因在同一条染色体上的组合称为单体型(haplotype)。A1A2B8B35单体型A1/B8A2/B35HLA复合体的其它遗传特点二倍体(diploid)人类的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单体型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母×cdA2B35A2B40A1B8A10B16A1B8A2B35A2B40A10B16adbdcbca1234ab3、连锁不平衡(linkagedisequilibrium)HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率(frequency)是指群体中某一等位基因的数目占该座位所有等位基因数目总和的比例。如果不同基因座上的两个复等位基因同时出现于个体中的计算频率和实际分布不一致，则认为两者之间存在连锁不平衡(linkagedisequilibrium)。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%7%9%=0.0063=0.63%7%紧密连锁HLA复合体的其它遗传特点一、MHC分子的调控调控机制（1）顺式作用元件（2）反式作用因子2.影响HLA分子表达的因素（1）组织细胞的不同分化阶段（2）某些疾病（3）某些生物活性物质（4）细胞因子第二节MHC分子的调控和抗原肽的相互作用

1、MHC分子抗原结合槽的特点MHCI、II类分子接纳抗原肽的结构是位于该分子远膜端的抗原结合槽。☆I类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8~10个氨基酸残基。☆II类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13~17个氨基酸残基甚至更多。二、抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）MHCI类分子MHCII类分子抗原肽：8~10aa抗原肽：13~17aa2、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础

锚定残基----被提呈的抗原肽往往携带两个或两个以上专司与MHC凹槽相结合的氨基酸残基，这就是锚定残基。

NH2抗原肽凹槽锚定位(锚定残基)MHC-II分子C00H锚定位----MHC分子凹槽中容纳锚定残基的位置形成小袋，抗原肽与MHC分子小袋相互作用的特定位点称为锚定位。能够和同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。P1P2P3P6P7P9P4P5P8NH3＋COO－同一HLA分子所接纳的抗原肽有显示相互作用特点的共同基序(consensusmotif)。共同基序如HLA-A*0201有两个锚定位，第二位为L/M(亮氨酸/甲硫氨酸)，第九位为L/V(亮氨酸/缬氨酸)，X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V(X代表任意氨基酸)为其共同基序。

HLA-A*02013、抗原肽和HLA分子相互作用的特点

1、MHC与抗原肽结合具有相对选择性特定的MHC分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，即具有一定的专一性。

2、MHC与抗原肽结合具有包容性MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一的关系，而是一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段，这就是包容性。

同一抗原肽可被不同的MHC分子所识别递呈。同一抗原不同表位可被不同的MHC分子所识别递呈。第三节、MHC分子的功能及临床意义参与抗原的处理和递呈；2.参与对免疫应答的遗传控制；3.约束免疫细胞相互作用；4.参与免疫调节；5.参与免疫细胞发育，成熟及中枢性自身耐受的建立过程；6.调节NK细胞和CTL胞毒作用。一、MHC分子的功能二、HLA与医学的关系（一）HLA与疾病的相关性HLA与疾病关联的定义两个遗传学性状在群体中同时出现并呈现非随机分布，称为关联。

特定疾病与某种HLA型别的相关性可通过相对危险性（relativeriskRR）来评估：

P+

C-

RR=————

P-

C+

P+

为具有某种抗原的病人数

C-为不带此抗原的对照组人数

P-为不带此抗原的病人数

C+为具有此抗原的对照组人数RR=1两者无关联RR＞1两者有关联RR值越大患病的危险性大。RR＜1对某病有低抵抗力。关联通常用统计学方法判断，例如汉族人群69%~97%的AS患者HLA-B27+，而正常人B27抗原阳性仅5%~7%。R.R=87.4晚期强直性脊椎炎患者1.分子模拟学说：HLA抗原与病原物质相似—交叉反应。2.受体学说：HLA分子作为致病微生物的受体。3.免疫应答基因学说：某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力，呈递外源或自身的致病抗原肽。

4.连锁不平衡：HLA基因与自身免疫病的基因连锁不平衡。HLA与疾病关联原理的学说HLAⅠ类抗原表达异常：已发现肿瘤细胞HLA-I类抗原表达缺失或密度降低，导致肿瘤细胞免疫逃逸。HLAⅡ类抗原表达异常：器官特异性自身免疫性疾病靶细胞可异常表达HLA-Ⅱ类抗原。甲状腺上皮细胞、原发胆管硬化患者的胆管上皮细胞、I型糖尿病患者的胰岛

-细胞。（二）HLA表达异常与疾病：表5-6（三）HLA与其他免疫病理和生理过程的关系：HLA与器官移植根据HLA基因遗传的基本状态，只有在遗传物质完全相同的情况下，才能任意进行器官移植。否则成功与否将决定于供体与受体之间HLA抗原相符程度。肾移植HLA重要性依此为：HLA-DR、B和A。骨髓移植中要求选择