第十章 生物碱

第十章生物碱(alkaloids)目的要求1．掌握生物碱的定义、分布及存在形式2．熟悉主要生物碱的结构类型3．掌握生物碱的理化性质、显色反应、检识方法4．掌握生物碱的一般提取、分离方法第十章生物碱一.生物碱的定义1、通常定义：生物碱是天然的含氮有机物。本定义中的生物碱不包括低分子胺类（如甲胺乙胺等）、氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、维生素类等。2、确切定义：生物碱是由生物有机体产生的，含有负氧化态氮原子的环状化合物。生物有机体—植物、动物及微生物。负氧化态氮原子—包括胺（-3）、酰胺（-3）与氮氧化物（-1）。排除了含硝基（+3）与亚硝基（+1）的化合物。环状化合物—排除了无环的胺类与酰胺类化合物。第十章生物碱概述二、生物碱的分布及存在形式

1.分布生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，如毛茛科（黄连、乌头、附子）、罂粟科（罂粟、延胡索）、茄科（洋金花、颠茄、莨菪）防己科（汉防己、北豆根）、豆科（苦参、苦豆子）等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。

第十章生物碱概述第十章生物碱概述2、存在形式第十章生物碱概述二、生物碱的分布及存在形式在植物体内，生物碱多以有机酸盐形式存在，如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。少数以无机酸盐形式存在，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。少数以游离态存在，如酰胺类生物碱。极少数以酯、苷或N-氧化物的形式存在。第十章生物碱概述生物碱多具有显著而特殊的生物活性。如吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用；阿托品具有解痉作用；小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用；利血平有降血压作用；麻黄碱有止咳平喘作用；奎宁有抗疟作用；苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用；喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇等有不同程度的抗癌作用等。第十章生物碱概述三、生物碱的生理活性第一节结构和类型

生物碱结构分类方法有三种：①来源分类：如鸦片生物碱、麦角生物碱、麻黄生物碱等；②化学（结构）分类：如托品烷生物碱、异喹啉生物碱等；③生源结合化学分类：如来源于鸟氨酸的吡咯生物碱等；目前以生源结合化学来分类为主。因为该法能反映生物碱的生源和化学本质及其相互关系。骨架结构麻黄碱ephedrine伪麻黄碱pseudoephedrine第一节结构和类型一、有机胺类来源于苯丙氨酸，特点是氮原子在环外侧链上。第一节结构和类型二、杂环衍生物类(一)、吡咯衍生物类H－CO2来源于鸟氨酸此类生物碱包括简单吡咯烷及双稠吡咯烷类。红苦豆碱cuscohyrine古柯叶野百合碱monocrotaline第一节结构和类型二、杂环衍生物类(二)、吡啶衍生物类吡啶类生物碱包括简单吡啶类及双稠哌啶类。双稠哌啶类是由两个哌啶共用一个氮原子的稠环化合物。羽扇豆碱苦参碱3245761托品烷莨菪烷tropane第一节结构和类型二、杂环衍生物类(三)、莨菪烷类生物碱莨菪烷是由四氢吡咯和六氢吡啶并合而成的杂环。第一节结构和类型莨菪碱（l）阿托品(dl莨菪碱，外消旋)消旋莨菪碱，解痉镇痛﹡二、杂环衍生物类第一节结构和类型(三)、莨菪烷类生物碱﹡东莨菪碱二、杂环衍生物类第一节结构和类型(四)、喹啉类生物碱喹啉来源于珙桐科植物喜树的果实、叶，用于胃癌、肝癌、头颈部癌及白血病治疗。

二、杂环衍生物类第一节结构和类型(五)、异喹啉类生物碱异喹啉类生物碱是生物碱中数目和类型最多、分布最广的一类。1.苄基异喹啉类罂粟碱papaverine去甲乌药碱demethylcoclaurine二、杂环衍生物类第一节结构和类型(五)、异喹啉类生物碱2.原小檗碱和小檗碱型四氢巴马丁小檗碱，黄连素berberine原小檗碱类小檗碱类区别在于D环氢化程度不同D延胡索乙素(±)颅痛定(-)二、杂环衍生物类第一节结构和类型(五)、异喹啉类生物碱3.吗啡烷型结构上由苄基四氢异喹啉碱的苄基芳环与异喹啉环的10位相连组成的四环化合物。骨架结构吗啡烷类甲基化吗啡可待因二、杂环衍生物类第一节结构和类型(六)、吲哚类生物碱利血平(夹竹桃科萝芙木中提取)reserpine二、杂环衍生物类第一节结构和类型(六)、吲哚类生物碱夹竹桃科长春花中的抗癌药长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)。由两分子单萜吲哚类经分子间缩合而成。三、其他类生物碱第一节结构和类型乌头碱，aconitine来源于毛茛科植物乌头镇痛浙贝甲素verticine具有扩张支气管平滑肌，兴奋子宫等作用第二节理化性质一、性状生物碱多数为结晶形固体，少数为非晶形粉末；个别为液体，如烟碱、毒芹碱、槟榔碱等。生物碱多具苦味。生物碱一般无色或白色，少数具有高度共扼体系结构的生物碱有颜色，如小檗碱、蛇根碱呈黄色等。少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。第二节理化性质二、旋光性生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子即有旋光性。影响生物碱旋光性的因素主要有手性碳的构型、测定溶剂及pH、浓度等。如麻黄碱在水中测定呈右旋光性，而在氯仿中测定则呈左旋光性。生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常左旋体的生理活性比右旋体强。如l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱大100倍。去甲乌药碱仅左旋体具强心作用。第二节理化性质三、溶解性影响生物碱溶解性的因素很多，如氮原子的存在状态、分子中极性基团的有无及多少、以及溶剂种类等。生物碱按其溶解性可分为脂溶性生物碱和水溶性生物碱。

脂溶性生物碱包括大多数叔胺碱和仲胺碱，易溶于亲脂性有机溶剂，如苯、乙醚等，特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。生物碱成盐后，一般易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。通常生物碱的无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。第二节理化性质三、溶解性水溶性生物碱主要指季铵碱和某些含氮-氧化物(如氧化苦参碱)的生物碱。这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱，这些生物碱既可溶于酸水，也可溶于碱水溶液，具内酯或内酰胺结构的生物碱，在碱水溶液中，其内酯（或内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水中。吗啡碱喜树碱（一）.碱性的产生及其强度表示：BH+=B+H+

Ka=[B][H+][BH+]pKaKa×Kb=[H+][OH-]=10-14pKa+pKb=14生物碱分子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。生物碱碱性大小可用碱的碱式离解常数pKb表示，也可用其共轭酸的酸式离解常数pKa表示。B+H2O=BH++OH-Kb=[BH+][OH-][B]pKb碱酸共轭酸共轭碱

四、碱性：第二节理化性质目前，生物碱碱性大小统一用pKa表示，pKa越大，碱性越强。pKa<2极弱碱（酰胺基）pKa2~7弱碱（芳胺类,芳氮杂环类）pKa7~12中强碱（脂肪胺类）pKa>12强碱（季铵碱）

碱性强度划分：碱性强度：碱的pKb共轭酸pKa，pKb越小，碱性越强，pKa越大，碱性越强四、碱性：第二节理化性质（一）.碱性的产生及其强度表示：碱性基团的pKa值大小顺序一般是：

季铵碱>N-烷杂环类>脂肪胺类>芳胺类≈芳氮杂环类>酰胺基。四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系生物碱的碱性强弱与氮原子孤电子对的杂化方式、诱导效应、共轭效应、空间效应以及分子内氢键形成等有关。1.氮原子杂化方式

生物碱分子中氮原子上孤电子对的杂化方式有三种形式，sp3、sp2、sp，在这三种杂化方式中，p电子成分比例越大，越易供电子，则碱性越强。因此其碱性为sp3＞sp2＞sp。pKa=5.17pKa=5.4pKa=10.26pKa=9.5sp2sp3sp氰基，呈中性四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系1.氮原子杂化方式

四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系2.诱导效应

如果生物碱分子结构中氮原子附近存在供电基团(如烷基)，能使氮原子电子云密度增加，而使其碱性增强。-叔胺结构中的三个甲基阻碍了氮原子接受质子的能力，因而使其碱性降低。四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系2.诱导效应

如果生物碱分子结构中氮原子附近存在吸电基团(如苯基、羰基、酯基、醚基、羟基、双键等)，能使氮原子电子云密度降低，而使其碱性减弱。石蒜碱pKa=6.4二氢石蒜碱pKa=8.4四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系3.共扼效应

生物碱中N原子孤电子对成p-

共轭体系时，一般情况其碱性减弱。p-共轭pKa=4.58无共轭pKa=10.14毒扁豆碱pKa2=7.88pKa1=1.76四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系3.共扼效应

若氮原子处于酰胺结构中，其孤电子对与羰基的π电子形成p-π共扼，碱性很弱。胡椒碱秋水仙碱pKa=1.42pKa=1.84四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系4、空间效应

生物碱与质子结合表现出碱性。尽管质子的体积较小，但生物碱氮原子质子化时，仍受到空间效应的影响，使其碱性增强或减弱。pKa=9.56pKa=9.30伪麻黄碱麻黄碱四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系4、空间效应﹡东莨菪碱莨菪碱﹡pKa=7.50pKa=9.65四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系5、分子内氢键形成生物碱氮原子孤电子对接受质子生成共扼酸，如在其附近存在羟基、羰基等取代基团时，并且有利于和生物碱共扼酸分子中的质子形成氢键缔合，从而增加了共扼酸的稳定性，而使碱性增强。钩藤碱异钩藤碱pKa=6.32pKa=5.20四、碱性：第二节理化性质（二）.碱性与分子结构的关系应当注意，在分析生物碱碱性强弱时，需综合考虑上述多种影响因素。一般来说，空间效应与诱导效应共存，空间效应占主导地位;共扼效应与诱导效应共存，共扼效应占主导地位。四、碱性：第二节理化性质1．比较下列各组化合物碱性的强弱碱性的强→弱程度：

＞

＞ABC理由：碱性的强→弱程度：A＞C＞B

A是叔胺碱，氮原子是SP3杂化，C中的氮原子是SP2杂化，A的碱性强于C。B中氮原子处于酰胺结构中，其孤电子对与羰基的π-电子形成p-π共轭，碱性最弱。练习四、碱性：第二节理化性质练习2．下列生物碱碱性强弱顺序：

＞

＞ABC理由：碱性的强→弱程度：C＞B＞A

C是季铵碱，碱性最强，B中氮原子是SP3杂化，碱性次之，A中的氮原子是SP2杂化，碱性弱于B、C。四、碱性：第二节理化性质练习3．下列化合物碱性强→弱顺序：

＞

＞ABC理由：碱性强→弱顺序：C＞B＞A

B分子结构中，氮原子附近的环氧结构形成空间位阻以及诱导效应，使其碱性较C弱。A中氮原子处于酰胺结构中，其孤电子对与羰基的π-电子形成p-π共轭，碱性最弱。五、生物碱的鉴定第二节理化性质沉淀反应显色反应㈠、沉淀反应第二节理化性质在酸性水溶液或稀醇溶液中，大多数生物碱能和某些试剂生成难溶于水的复盐或分子络合物，这种反应称为生物碱沉淀反应，这些试剂被称为生物碱沉淀试剂。利用沉淀反应可预试生物碱的存在，检查提取分离是否完全，也可用于生物碱的精制和鉴定(试管定性反应和平面色谱的显色剂)。五、生物碱的鉴定第二节理化性质生物碱沉淀反应要在酸性水溶液或稀醇溶液（50％以下）中进行，在反应前应排除蛋白质、鞣质等干扰成分才能得到较可靠的结果。方法是将含生物碱的酸水液碱化，再用氯仿萃取，再用酸水萃取，所得酸水层部分可作为沉淀反应的溶液。

每种生物碱需选用三种以上沉淀试剂，均呈阳性或阴性方有可信性。因为沉淀试剂对各种生物碱的灵敏度不同。有少数生物碱与某些沉淀试剂并不能产生沉淀，如麻黄碱。因此在下结论时需慎重。㈠、沉淀反应五、生物碱的鉴定试剂用量1～2滴，因沉淀可溶于过量试剂中与苦味酸反应在中性溶液中第二节理化性质㈠、沉淀反应五、生物碱的鉴定第二节理化性质显色反应对生物碱的纯度要求较高，所以显色反应主要用于检识个别生物碱。㈡、显色反应五、生物碱的鉴定一、提取第三节提取分离生物碱在生物体内以多种形式存在，在提取生物碱时，要考虑生物碱的性质和存在形式，选择适宜的提取溶剂和方法。除个别具有挥发性的生物碱(如麻黄碱)可用水蒸气蒸馏法提取外，大多数用溶剂提取法。(一)脂溶性生物碱的提取1、酸水提取法2、醇类溶剂提取法3、亲脂性有机溶剂提取法㈡、水溶性生物碱的提取1、沉淀法2、溶剂法一、提取第三节提取分离(一)脂溶性生物碱的提取1、酸水提取法根据生物碱盐易溶于水，难溶于有机溶剂的性质，将生物体内多种形式的生物碱转变为在水中溶解度较大的盐而被提出。酸水提取法常用0.5%一1%的硫酸、盐酸等为溶剂，选用浸渍法或渗漉法提取。酸性太强可能损毁手性中心一、提取第三节提取分离(一)脂溶性生物碱的提取1、酸水提取法