制药工程专业实验讲义

制药工程专业实验讲义河北科技大学制药工程实验室二00九年十月目录制药工程专业实验注意事项……………1实验一对氯苯甲酰苯甲酸的制备……2实验二离子交换树脂作为催化剂的酯化反应——苄醇酯化反应………3实验三苯妥英钠的合成……………4实验四扑炎痛的合成……………………5实验五维生素C注射液的处方考察与制备实验六阿司匹林的合成…………实验注意事项一、实验时的一般注意似项1.实验前要认真预习，查阅实验中使用的药品、试剂的理化性质，做到心中有数。2.实验进行时应检查仪器有无漏气、破碎,反应进行是否正常,非经教师许可,不得擅自离开。3.实验中所有的药品，不得随意散失、遗弃，特别对易燃药品要按规定处理。4.实验结束后要仔细洗手，严谨在实验室内吸烟或吃饮食物。二、火灾、爆炸、中毒、触电事故的预防1.盛有易燃的有机溶液的容器不得靠近火源，.勿将易燃溶剂倒入废物缸，倾倒易燃溶剂应远离火源最好在通风橱中进行。2.一旦发生着火事故应首先关闭电源，然后迅速把容易着火的东西移开，向火源撒沙子，施用灭火器及石棉布覆盖火源。有机溶剂燃烧时，多数情况下严禁用灭火器。不得用火焰直接加热烧瓶。3.接触固体或液体有毒物质时，必须戴橡皮手套，操作后立即洗手。切勿让毒品沾及五官和伤口。4.使用电器时，应防止人体与电器导电部分直接接触，不能用湿手或手握湿物接触电插头。实验完后应切断电源再将电源插头拔下。三、制药专业实验常用仪器设备的使用1.实验一对氯苯甲酰苯甲酸的制备目的与要求1.通过本实验掌握付—克反应的操作及原理。2.掌握产物从反应液中分离结晶方法及熔点测定。3.掌握实验室中腐蚀性气体（如HCl↑，SO2↑）的吸收方法。对氯苯甲酰苯甲酸是利尿药氯噻酮的中间体反应原理在无水三氯化铝催化剂存在下，氯苯与苯二甲酸酐作用，氯苯对位上的氢原子被邻羧基苯甲酰基取代，生成对氯苯甲酰苯甲酸，这个反应是付—克反应（Friedel-Craftsreaction）的一种类型，属C—酰化反应。主要药品用量及规格药品名称规格用量苯二甲酸酐﹡熔点130.5—131.5℃9.86克（0.067mol）氯苯无水，沸点131—135℃60克（0.53mol/L）三氯化铝无水，块状21.5克（0.16mol）盐酸工业，30%盐酸工业，10%氢氧化钠工业，5%操作于干燥的100mL或250mL三口瓶或四口瓶，中间口装上搅拌器，一口装温度计，一口装球型冷凝器，冷凝器上口接CaC2干燥管，并与氯化氢吸收装置连接（见图所示）。氯化氢吸收装置可用500mL装有少量氢氧化钠水溶液的烧杯，连接尾气的玻璃漏斗在烧杯中略微倾斜，一半在水中一半露在水面，这样，既能防止气体逸出，有可防止水被倒吸至反应瓶中。在三口瓶（温度计口）或四口瓶中加入上述规定量的氯苯和三氯化铝，开动搅拌，开始加热。当温度，加而至70℃时再缓缓加入苯二甲酸酐﹡2，加料温度控制在75—80℃之间，加完后，继续在75—80℃反应2小时﹡3，得到透明红棕色稠厚的液体。将反应液缓慢倒入装有170克的碎冰和30%浓盐酸15mL的烧杯中，搅拌20分钟，静止分层，分去上层水液，氯苯层用水洗涤二次，每次用170mL。水洗后的氯苯层用5%的氢氧化钠溶液调PH9-10，搅拌20分钟，使对氯苯甲酰苯甲酸成为钠盐溶解于水中，静止分层，半分离开来的对氯苯甲酰苯甲酸钠盐水溶液层再用5%的氢氧化钠溶液20克同样操作一次，两次水层合并。两此合并的对氯苯甲酰苯甲酸钠盐水溶液，在搅拌下，滴加10%盐酸溶液酸化，温度控制在10℃以下，酸化至反应液PH3-2﹡4，继续搅拌PH不再升高为止。吸出的固体产品经吸滤，滤饼用冷水洗涤至PH3.5以上，烘干称重。计算收率。测熔点（合格熔点143-148℃）。注意事项﹡1.苯二甲酸酐质量对收率影响较大，应采用熔点为130.5-131.5℃的原料。﹡2.苯二甲酸酐加入速度应慢一些，过快反应激烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，有冲料危险。﹡3.反应温度控制在75—80℃之间，过低反应不完全，太高反应物容易分解，影响收率。﹡4.酸化时酸度应控制在PH3以下，否则可能有氢氧化铝一起析出，影响质量。酸化温度在10℃以下，滴加酸的速度宜慢，使成品结晶均匀。思考题本反应为什么需无水？本反应中三氯化铝的用量分子比是多少？为什么要那么多？反应液水解时，为什么要加入一些浓盐酸？实验二离子交换树脂作为催化剂的酯化反应—苄醇酯化反应目的与要求了解固体酸碱催化反应在有机合成中的应用极其优越性。了解大孔强酸性树脂催化反应的操作。掌握强酸性阳离子交换树脂预处理及再生技术。反应原理苄醇与醋酸作用生成乙酸苄酯，以前是用少量硫酸作为催化剂本工艺用大孔强酸性树脂代替硫酸作为催化剂进行连续酯化反应，有如下几个优点①反应结束后只要简单过滤一下就可得到不含催化剂的产品。②过滤后得到的催化剂可回收再用。③将反应物通过离子交换树脂即可进行连续反应，反应选择性高，付反应少。④不溶于水和有机溶剂，具有耐酸、耐化学药品、交换容量高、机械性能好等优点。同时腐蚀性小，不需特殊的防腐设备，在有机化学反应中有广泛的应用领域。离子交换树脂是一种具有离子交换能力的合成树脂，一般是以苯乙烯、二乙烯苯共聚物作为母体引入可供离子交换的酸性基团（如-SO3-H+，-COO-H+）其中的H+可以和其他阳离子进行交换，故称为阳离子交换树脂。这种母体引入酸性基团的阳离子交换树脂的交换过程可用以下图例表示。图中的圆球表示一颗强酸性离子交换树脂的结构，在树脂颗粒外部的溶液中有Na+Cl–的分子，其中Cl–离子由于受到树脂颗粒内部--SO3-相同电荷的排斥不易进入颗粒内部，而Na+离子则易于进入颗粒内部并与其中H+离子进行等量的交换。反应操作树脂的预处理将约湿重40克的大孔树脂在清水中洗涤二、三次，以除去表面杂质，然后将树脂置于交换柱中（不绕电炉丝），湿法上柱,先用1NHCl上柱,然后用蒸馏水过柱至中性,再用1NNaOH过柱,再用蒸馏水过柱至中性,每次用酸(或碱)100mL.最后用1NHCl200mL以每分钟4-5mL的恒速过树脂,然后再用蒸馏水洗涤至溢出液中无盐酸为止,(AgNO3溶液检测无白色沉淀为止),过滤抽干。然后放入烘箱温度逐渐升高，最高不超过110℃，在110℃烘干1.5-2小时。酯化反应在绕有电炉丝的玻璃柱中加入处理过的树脂9克（树脂应先浸泡在由苄醇13.5mL、冰醋酸11.5mL组成的反应液中，然后用湿法上柱）柱管垂直放置，由于树脂的吸收，应补加反应液。具体做法是：湿法上柱后流出的反应液记录其体积V1（mL），需补加的反应液体积V，V=25-V1（mL），按苄醇与冰醋酸的配比，分别计算苄醇与冰醋酸的量，将补加的反应液与流出的反应液混合后应为25mL，置于加料斗中备用。调节变压器（一般不超过50伏），使反应温度控制在60-75℃（温度过高会影响树脂的机械强调，而且反应液又会因醋酸蒸发在树脂层中产生气泡而影响催化效果，温度低则反应率下降）开始滴加。调解柱子下端的开关控制流出速度为每分钟2mL左右，同时调解料液滴加速度，使之与产物流出速度相平衡。收集流出液，用饱和的碳酸钠溶液小心中和至PH≈8，置于分液漏斗中，用乙醚萃取产品，每次15mL，共三次。分去水层后的产物用无水硫酸镁（约3-5克）干燥，常压蒸去乙醚，即得产品。产品检测①用阿贝折光仪测定产品的折光率，醋酸苄酯的折光率nD20=1.5022薄层层析检测：取层析用硅胶G或GF254约7g加入研钵中，用0.5%羧甲基纤维钠适量调成糊状，然后制板，用苯或甲苯作展开剂，碘蒸汽显色。思考题：产品中和时能否用NaOH溶液？采用离子交换树脂作为催化剂的连续反应，有何特点？实验三苯妥英钠（PhenytoinSodium）的合成目的要求熟悉安息香缩合，乙内酰脲环合反应和操作。通过苯妥英钠的合成，掌握已学的分离、精制技术。实验原理苯妥英钠化学名为5.5—二苯基乙内酰脲钠（Sodium5.5—diphenylhy—dantoinate），又名大伦丁钠（DilantinSodium），为抗颠痫药。实验方法二苯乙醇酮的制备于三角瓶中加入VB18.1g，水30mL，95%乙醇60mL，不断摇动，待VB1溶解，加入2NNaOH22.5mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛22.5mL，放置3—5天。抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得二苯乙醇酮粗品。二苯乙二酮的制备原料与试剂用量规格二苯乙醇酮12g自制硝酸28mL化学醇实验步骤：将12g二苯乙醇酮、28mL硝酸置于100mL或250mL三口瓶中，装上回流冷凝管及尾气吸收装置（反应中产生NO2气体可用导气管导入NaOH溶液中吸收），加热110—115℃回流，待反应液上下两层基本澄清后（大约2小时），趁热倒入40mL水中，抽滤，用水洗至中性，放入烘箱干燥得二苯乙二酮，mp89—92℃（纯二苯乙二酮mp95℃）苯妥英钠的制备原料与试剂用量规格二苯乙二酮8g自制脲2.8g试剂乙醇40mL50%氢氧化钠适量实验步骤：在装有温度计、搅拌、回流冷凝管的100mL或250mL三口瓶中，加入8g二苯乙二酮，40mL50%的乙醇、2.8g脲及24mL20%的氢氧化钠。开动搅拌，加热回流30分钟。将反应液倒入240mL沸水中，加入少许活性炭，煮沸10分钟，放冷抽滤。滤液用10%盐酸调至PH6，放置吸出晶，抽滤，用少量水洗，得苯妥英钠粗品。将粗品悬于4倍水中，水浴上温热至40℃，搅拌下滴加20%的氢氧化钠至全溶，加入活性炭少许，加热5分钟，趁热抽滤，滤液加氯化钠至饱和。放冷，析出结晶，抽滤，用少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。产品鉴别〔性状〕本品为白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性，在空气中逐渐吸收二氧化碳分解成苯妥英。〔鉴别〕取本品约0.1g，加水2mL溶解后，加二氯化汞试液数滴，即发生白色沉淀，在氨试液中不溶。思考题安息香缩合富裕的反应液，为什么自始至终要保持微碱性？二苯乙二酮与脲的碱性催化缩合，生成乙内酰脲的反应机理如何？附注：1、二苯乙二酮在碱性醇溶液中与脲缩合生成苯妥英钠，其中经历了二苯乙醇酸型重排。除生成苯妥英钠外，尚有副产物（双分子缩合物）产生。实验四扑炎痛（Benorglate）的合成一、目的与要求1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意事项。2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。二、反应原理扑炎痛为新型解热镇痛抗炎药，是由扑热息痛和阿司匹林经拼合原理制成。阿司匹林系酸性物质，可引起胃肠道反应，严重时可致胃肠道出血。利用扑热息痛的酚羟基在碱性条件下与之形成酯，即保留两者原有作用，也兼有协同作用，副反应减小。氯化亚砜是制备酰氯常用而有效的试剂。阿司匹林（2—乙酰氧基苯甲酸）与氯化亚砜在少量吡碇下进行羧羟基的卤置换反应生成2—乙酰氧基苯甲酰氯。扑热息痛（对乙酰胺基酚）在氢氧化钠作用下生成盐，再与2—乙酰氧基苯甲酰氯进行（Bchotten—Baumann）缩合酯化反应，生成2—乙酰氧基苯甲酸—4—乙酰胺基苯酯（扑炎痛）。反应方程式：三、实验方法1、乙酰水杨酰氯的制备原料与试剂用量规格阿司匹林10克工业氯化亚砜5.5mLCP丙酮10mLCP吡碇2滴CP实验步骤在干燥的100mL四口瓶中依次加入吡碇2滴，阿司匹林10克，氯化亚砜5.5mL。迅速盖上瓶塞和球型冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管等尾气吸收装置），用加热套慢慢加热至70℃（20分钟左右）维持浴温70±2℃，反应1.5—2小时，冷却，倾入干燥的50mL三角瓶中，加无水丙酮10mL混均，密封备用。2、扑炎痛的制备原料与试剂用量规格扑热息痛5克工业乙酰水杨酰氯丙酮溶液1/2自制氢氧化钠（20%）适量CP实验步骤在装有搅拌及温度计的100mL四口瓶中依次加入扑热息痛5g，水25mL。用冰水浴冷却至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠（20%）溶液，调PH值10—11（可用滴管滴加）。加毕，在8—12℃之间，在强烈搅拌下慢慢滴加上次实验制得的1/2乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在30分钟左右滴加完）。调PH≥10，控制温度在8—12℃之间，反应1—1.5小时。然后抽滤，水洗至中性，得粗品。精制原料与试剂用量规格扑炎痛粗品8克自制95%乙醇适量CP活性碳适量工业实验步骤将粗品的2/3（8g）（如粗品量少，可按实际量加入6—8倍95%乙醇）并加入装有冷凝器的250mL四口瓶中，加入6—8倍约50mL95%乙醇，在水浴上加热溶解，稍冷后加活性碳脱色（活性碳用量，视粗品颜色而定），加热回流30分钟，趁热抽滤（漏斗、抽滤瓶应预热）待滤液自然放冷，结晶完全析出，抽滤，用少量乙醇洗涤两次（母液回收），干燥，测熔点（纯扑炎痛熔点174—178℃），计算收率。四、注意事项1、制备乙酰水杨酰氯时所用仪器均需干燥，加热时不能用水浴。2、阿司匹林原料在60℃干燥4小时。3、吡啶用量不能过多，制得的酰氯不能久置。4、在扑炎痛的制备中，反应体系PH≥10。五、思考题1、乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？为什么？2、扑炎痛的制备为什么先采用制备对乙酰胺基酚钠，再与水杨酰氯进行酯化而不直接酯化。实验五维生素C注射液的处方考察与制备实验目的通过维生素C注射液处方稳定性考察熟悉注射剂处方设计的一般思路。掌握延缓药物氧化分解的基本方法。掌握注射剂（小针自治州值得生产工艺流程和操作要点。实验指导注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性、安全性、和有效性三个主要方面综合考察，统筹兼顾，分清主次因素，用科学方法进行原辅料（品中、用量）的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。维生素C（抗坏血酸）的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羧