第1章 临床药理学绪论

Chapter1

临床药理学绪论

主讲：张树平第一节概述临床药理学

clinicalpharmacology

是以人体为观察对象，研究

药物与人体之间相互作用规律的学科。

临床药理学主要任务1.新药研究与评价在新药研发中，对药物的有效性和安全性做出科学的评价2.上市后药物再评价3.药物不良反应检测一、临床药理学研究内容1.药理学方面：药物效应动力学和药物代谢动力学2.临床方面：临床试验：疗效评价、不良反应和药物相互作用。药物人体药物效应动力学药物代谢动力学作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药，提高治疗水平推动医学与药理学发展目标1.药效学研究2.药动学与生物利用度研究3.毒理学研究4.临床试验5.药物相互作用研究研究内容1.药效学研究药物对人体（正常人和病人）生理与生化功能的影响，临床疗效。

目的：确定给药剂量和疗程2.药动学研究研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性，测定药动学参数。

生物利用度：药物吸收进入血循环的速度和程度。绝对和相对生物利用度。是评价一种制剂有效性的常用指标。

目的：确定合理给药给药方法3.毒理学研究

在研究药物疗效的同时观察药物的不良反应，详细记录受试者的各项主观、客观症状，并进行器官功能和生化检查，分析原因，提出防治措施。4.临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验5.药物相互作用的研究联合用药：协同作用或拮抗作用二、临床药理学的发展概况起始于20世纪30年代，近30年来逐渐形成了一门独立的学科。发展较快的国家：美国、瑞典、英国、德国和日本等。

1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士，1954年美国大学建立了第一个临床药理室，开设了临床药理这门课程。1972年：在瑞典建立临床药理室、在英国建立了临床药理系，规模较大，设备优良并接纳世界各国学者进修。分别誉为“国际临床药理室”和“国际药理培训中心”

20世纪60年代，震惊世界的“反应停”事件，促使人们重视新药的毒理学研究，重视加强临床药理学研究和培训临床药理学专业人员。

机构、组织和会议

1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会国际药理学联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理学专业组。1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议我国临床药理学的发展简介建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地1、建立了临床药理研究机构1979年7月北京举行第一届“全国临床药理专题讨论会”1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所（李家泰）1984年卫生部在北京、上海、广州等医学院校建立《临床药理培训中心》全国各地医学院校、综合医院和医药研究机构相继建立了临床药理研究机构2、学术机构、专著、学术交流活动

现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作：《临床药理学》(李家泰主编)《临床药理学》(徐淑云主编)

1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。自1979年以来，先后举行了13次全国性的临床药理学术会2012年10月26-28日第十三次全国临床药理学学术会议在四川成都召开3、建立药物临床研究基地卫生部自1983年以来先后在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家《食品药品监督管理局》组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，1995年成立了“药品审评中心”。《药物临床试验机构》必须经过国家GCP认证中心专家组进行资格认定。

第二节新药研究与临床药理学的职能一、新药研究新药的概念与分类《中华人民共和国药品管理法》1985年7月1日实施，2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议修订，自2001年12月1日起施行。《药品注册管理办法》规定：新药：1、在中国境内未上市销售的药品2、改变剂型、改变给药途径3、增加新的适应症或制成了新的复方制剂

药品分类中药、化学药品和生物制品来源：1、合成新型结构的化合物2、对已知化合物结构修饰3、来源天然物质，或进行提纯、分离4、生物制药（利用生物技术和基因工程技术）新药的研究步骤：

●临床前研究

●临床研究

（一）临床前研究1.药学研究：药物制备工艺路线、理化性质、质量控制标准等研究。2.药物效应动力学研究研究对象：动物（健康、模型）整体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子和通道等进行药效学评价和作用机制研究。3.药物代谢动力学研究通过研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程及规律，揭示新药在动物体内的动态变化规律，根据所获得的药动学参数指导临床试验，设计合理的给药方案。注意：种属差异4.毒理学评价（GLP）在动物中进行系统的临床前毒理学研究又称安全性评价（safetyevaluation)研究内容：①单次给药毒性试验(啮齿类、非啮齿类)；②多次给药毒性试验(啮齿类、非啮齿类)；③生殖毒性试验；④遗传毒性试验(Ames、微核、染色体畸变)；⑤致癌试验；⑥局部毒性试验；⑦免疫原性试验；⑧安全性药理；⑨毒物代谢动力学试验.

药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证

GLP认证的新药安全评中心山东省有4家1.山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）2.山东大学新药评价中心（药物安全性评价实验室）3.青岛市药品检验所新药安全评价中心4.山东绿叶药物安全评价中心（二）临床研究《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期Ⅰ期：

20－30例健康志愿成年者。

目的：作初步临床药理学及人体安全性评价试验。（研究人对新药的耐受程度和药动学）为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期：对象：病人不少于100例

（随机双盲法对照临床试验）

目的：对新药的有效性和安全性作初步评价，推荐临床给药剂量。

Ⅲ期：扩大多中心临床试验3个中心以上，每个中心数据不得少于20例，总数300例以上。（随机对照原则）

目的：

进一步评价新药的有效性和安全性。

Ⅳ期：售后调研postmarketingsurveilance

新药上市后的监测

即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应症、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验。以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解药物的疗效、适应症与不良反应情况，特殊群体药物的疗效和不良反应。指导临床合理用药。

Ⅳ期临床试验①扩大临床试验②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案③补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察药物临床试验管理规范(goodclinicalpractice，GCP)20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，1993年WHO公布药物临床试验管理规范1999年国家药品监督管理局组织专家进行“药物临床试验质量管理规范”(GCP）修订修定1999年5月1日发布实施。新药的临床研究与评价

是临床药理学研究的重点必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已批准的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效、各项数据可靠，并正确地应用合适的统计方法。二、临床药理学的其他职能

（一）市场药物再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则。药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。（二）药物不良反应监测要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测，完成对一个新药的全面评价药物不良反应监察历史发展：

20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件

沙利度胺（Thalidumide）又名反应停，1953年瑞士一家名为Cibo的药厂（诺华前身之一）研制，1959年西德上市，后在西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠母亲为治疗失眠症服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。在怀孕1-2个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。这种婴儿上肢、下肢比正常人短，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了1.2万多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监测心国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。

近60年发生的药物毒性的严重事件

年代药品中毒事件1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生1.2万人1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其他甘汞(应用百年)，氨基比林发现骨髓抑制，阿司匹林确证可致胃出血，氯霉素应用多年发现髓抑制。

我国1989年成立卫生部《药品不良反应监测中心》，试点进行药物不良反应监测，取得了丰富的经验1997年10月正式加入《WHO国际药物检测中心》，承担起药物安全性监察的国际义务国家食品药品监督管理局药品不良反应检测中心2000年11月提供资料：苯丙胺醇（PPA）易出现急性肾衰、心律失常等二停止所使用（三）指导临床合理用药

治疗药物监测（TDM）采用现代分析测试手段定量分析患者血液样本中药物及其代谢产物的浓度，探讨血药浓度与药物疗效、毒性之间的关系，确定药物的有效浓度范围及毒性浓度范围，根据PK公式计算治疗剂量，指导临床用药。我国从80年代开展此项工作，治疗指数低、毒性大、具有非线性动力学的药物TDM常用的方法：（1）高效液相色谱法（HPLC）（2）