第八章-细胞信号传递

第八章细胞信号转导第一节概述第二节细胞内受体介导的信号转导第三节G蛋白耦联的受体介导的信号转导第四节酶连受体介导的信号转导第五节信号的整合与调控第一节概述一、细胞通讯二、信号转导系统及其特性一、细胞通讯(cellcommunication)细胞通讯：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞响应的受体相互作用，然后通过信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生理学效应的过程。(a)电话接收器将电信号转换成声信号(b)细胞将细胞外信号(分子A)转变成细胞内的信号(分子B)。

(一)细胞通讯方式：1）分泌化学信号进行通讯内分泌（endocrine）：由内分泌细胞分泌信号分子(激素)到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位,作用于靶细胞。旁分泌（paracrine）：细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近靶细胞。自分泌（autocrine）：细胞对自身分泌的物质产生反应。化学突触（neuronalsignaling)2）接触性依赖的通讯(contact-depndentsignaling)特点：细胞间直接接触，无需信号分子的释放，通过质膜上的信号分子与靶细胞质膜上的受体分子相互作用来介导细胞间的通讯。包括细胞-细胞黏着细胞-基质黏着3）动物相邻细胞形成间隙连接，植物细胞间通过胞间连丝使细胞间相互沟通。(二)细胞的信号分子与受体细胞的信号分子（signalmolecule）:是细胞的信息载体。信号分子种类：

1）化学信号

激素

局部介质(localmediator)

神经递质（neurotransmitter)等

2）物理信号

声、光、电、温度变化

亲脂性信号分子：甾类激素和甲状腺素特点:分子小，疏水性强，可穿过细胞质膜形成激

素-受体复合体，调节基因表达。

亲水性信号分子:神经递质、生长因子、多数激素特点：不能透过靶细胞质膜，只与靶细胞表面受体结合，经性能好转换机制，在细胞内产生第二信号信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞应答反应。第一信使(primarymessenger)

气体性信号分子(NO)1）化学信号种类a.激素（hormone）作用特点：内分泌细胞合成经血液循环运送到靶细胞，称为内分泌信号传导。运输距离远，速度快。化学本质：蛋白质和肽类激素：如胰岛素、胰高血糖素。类固醇激素：如睾酮、雌二醇。氨基酸衍生物：肾上腺素、甲状腺素。b.局部介质（localmediator）：作用特点：由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中，作用于邻近细胞，通讯距离短，称为旁分泌信号传导。化学本质：蛋白质和肽类：如生长因子。脂肪酸衍生物：如前列腺素。c.神经递质（neurotransmitters)：作用特点：是从神经末梢释放出来的小分子物质，扩散距离有限，仅作用于与之相连的靶细胞。作用速度快，部位精确，维持时间短。这种信号传导称为神经信号传导。化学本质：氨基酸衍生物：-氨基丁酸胆碱衍生物：乙酰胆碱。2.受体(receptor)

1）受体(receptor)：是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子,当与配体结合后,通过信号转导(signaltransduction)作用将细胞外信号转换为细胞内化学或物理的信号,以启动一系列过程,最终表现为生物学效应。2）受体的类型：根据受体的存在部位细胞内受体（intracellularreceptor)细胞表面受体(cellsulfacereceptor)细胞内受体:位于细胞基质或核基质，识别和结合小的脂溶性信号分子。包括分泌性信号分子、膜结合型信号分子等。细胞表面受体:受细胞外亲水性信号分子激活。

表面受体分属三大家族：离子通道偶联的受体(ion-channel-linkedreceptor)G-蛋白偶联的受体(G-protein-linkedreceptor)酶偶连的受体(enzyme-linkedreceptor)三种类型的细胞表面受体(a)离子通道偶联受体;(b)G-蛋白偶联受体;(c)酶联受体。3）受体的功能：介导物质跨膜运输(受体介导的内吞作用)信号转导：受体的激活（activation）（级联反应）受体失敏（desensitization）关闭反应

减量调节（down-regulation）降低反应4）受体至少有两个功能域

结合配体的功能域；

产生效应的功能域。5）受体与配体的特异性结合，但受体与配体之间不是简单的一对一的关系

6）受体与配体的结合，通过信号转导途径，将胞外信号转换胞内化学、物理的信号，引发主要的细胞反应

引发的两种主要细胞反应：一是细胞内预存蛋白的活性或功能的改变二是影响细胞内特殊蛋白的表达量。3.第二信使（secondmessenger）与分子开关细胞信号转导大事记1955年，Sutherland，cAMP第二信使学说1971年诺贝尔生理和医学奖1963年，cGMP作为胞内信使的发现1978年，Rasmussen，Ca2+第二信使学说1983年，IP3和DG作为胞内信使的发现80年代，Gilman和Rodbell，G蛋白的研究，获1994年诺贝尔生理和医学奖80-90年代，酪氨酸蛋白激酶与信号转导的研究3.第二信使（secondmessenger）与分子开关1）第二信使学说(secondmessengertheory)：胞外化学物质(第一信使)不能进入细胞,它用于细胞表面受体,而导致产生细胞内第二信使,从而激发一系列生化反应,最后产生一定的生理效应,二信使的降解使其信号作用终止。2）第一信使:细胞外信号分子3）第二信使:第一信使与受体作用后在胞内产生的信号分子。如：cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)、Ca2+

cAMP的发现及第二信使学说的提出1971年，Sutherland，因为阐明了cAMP的功能并提出第二信号学说而获得诺贝尔生理学和医学奖。

第二信使与分子开关分子开关：信号传递过程中必须有开关，以控制信号传递的开启和关闭。细胞信号传递过程中开关是一类分子，即分子开关。这类分子具有两种状态，开(活性)、关(失活)。胞内信号传递作为分子开关的蛋白：开关蛋白(switchprotein)开关蛋白由GTP结合蛋白组成TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1992发现蛋白质的磷酸化和去磷酸化作为一种生物学调节蛋白质的活性。通过细胞表面受体介导的信号途径不同形式的胞外的信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别。胞外信号通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生第二信使或活化的信号蛋白。放大信号：信号传递至包内效应器蛋白，引发细胞内信号放大的级联反应。细胞反应由于受体的脱敏（desensitization）或受体下调，启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白二、信号转导系统及其特点（一）信号转导系统的基本组成第一步：细胞通过特异性受体识别胞外信号分子第二步：信号跨膜转导第三步：通过胞内级联反应实现信号放大作用，并终致细胞活性改变第四步：由于信号分子细胞反应终止或下调组成从细胞表面到细胞核的信号途径的各类蛋白组成SignalReceptorScaffold,Relayproteins（转承蛋白）Adaptorproteins:linkoneproteintoanotherwithoutpassingthesignalAmplifierproteins.Smallintracellularmediators:secondmessengersthatareabletodiffuseawayfromsource,broadcastingsignalIntegratorproteins

细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域的特异性介导的细胞的命运取决与胞外信号的特殊组合进行程序性反应，表现不同的行为第二节细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体及其对基因表达的调节（一）细胞内受体超家族（intracellularreceptorsuperfamily)细胞内受体的基本结构特点：含三个结构域C端结构域:激素集合位点中间结构域:DNA集合结构域N端结构域:转录激活结构域例子：甾类激素介导的信号通路（皮质醇）类固醇激素、视黄素维生素D和甲状腺素的受体在细胞核内与血清蛋白结合运输至靶组织并跨质膜扩散进入细胞内3.激素反应元件（hormoneresponseelement,HRE）类固醇激素诱导的基因活化阶段初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的次级反应,对初级反应起放大作用4.甾类激素作用机制：（1）甾类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合,形成激素—受体复合物,（2）能穿过核孔进入细胞核内,（3）激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变,提高了受体与DNA的结合能力,（4）激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达。甾类激素的作用机制是什么？（一）细胞内受体作用机制细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族(intracellularreceptorsuper-family)。受体与抑制性蛋白结合形成复合物，处于非活化状态。配体与受体结合，将导致拟制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad（一）NO的作用：NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)催化，以L-精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。（二）NO的作用机理：乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。硝酸甘油作用机理：在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导一、G蛋白耦联受体的结构与激活二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路(一)概念G蛋白(Gprotein)：三聚体GTP结合调节蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein),简称～。G蛋白偶联的受体:7次跨膜蛋白，N端在胞外，C端在胞内;胞内结构域与G蛋白偶联;通过与G蛋白耦联,调节相关酶活性,在细胞内产生第二信使;从而将胞外信号跨膜传递到胞内。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994“fortheirdiscoveriesofG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincells”G-proteinactivationandinactivationcycle(NIH.1970s)3.G蛋白耦联型受体的特点7次跨膜蛋白，N端在胞外，C端在胞内;胞内结构域与G蛋白偶联;通过与G蛋白耦联,调节相关酶活性,在细胞内产生第二信使;从而将胞外信号跨膜传递到胞内。（二）G蛋白的结构与活性变化

α、β、γ三个亚基组成，细胞未受刺激时，G蛋白受体和G蛋白均处于无活性状态细胞外信号分子与G蛋白受体结合时，受体被激活。G蛋白与活性的受体结合，并被激活G蛋白的活性受GTP和GDP的调节，α亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态。G蛋白与受体结合后，α亚基上结合的GDP被GTP置换，G蛋白被激活α亚基便与βγ复合物分离，沿质膜内表面散开，分别与各自的靶蛋白，α亚基具有GTP酶活性,α亚基与其靶蛋白相互作用后,经过几秒钟便把与其结合的GTP消解成GDP。于是α亚基便与βγ复合物重新结合成无活性的G蛋白，信号关闭。（三）信号转导过程中G蛋白的活性变化(1)受体激活：配体与受体结合时，引起受体蛋白的构象改变，暴露出与G蛋白结合的部位，于是G蛋白便与配体-受体复合物结合，导致G蛋白与GDP的结合力大大减弱(2)G蛋白的激活：GDP从α亚基上脱离下来之后，空出的位置上结合了GTP，G蛋白被激活，α亚基与βγ复合物相解离。激活的α亚基暴露出与腺苷酸环化酶相结合的部位，二者结合，后者被激活(3)G蛋白复原失活：α亚基具有GTP酶活性，GTP与α亚基结合几秒钟之后，GTP被水解成GDP，α亚基恢复原来的构象，并与腺苷酸环化激酶分离，而重又和βγ复合物相结合成G蛋白，腺到环化酶失活。二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路(一)cAMP为第二信使的信号通路(二)以肌醇-1,4,5-三磷酸(inositol1,4,5-trisphosphate,IP3)和二酰甘油(1,2diacylycerol,DAG)作为双信使的磷脂酰肌醇信号通路(三)G蛋白耦联离子通道(一)cAMP为第二信使的信号通路1)cAMP信号通路:细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化,将细胞外信号转变为细胞内信号。2)信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷环化酶调节胞内cAMP的水平。cAMP可被磷酸二酯酶限制性地降解清除。1.概念2.cAMP信号通路的组成成分1)激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri)；2)活化型调节蛋白(Gs)或抑制型调节蛋白(Gi)；3)腺苷酸环化酶（Adenylylcyclase）：特点:跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase4)蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。5)环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用DegredationofcAMP(6)Gs调节模型激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的α亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。a)α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。b)βγ亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。7)cAMP信号途径可表示为：激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白磷酸化→基因转录。8)不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMPresponseelement）是DNA上的调节区域。激活靶酶和开启基因表达，通过蛋白激酶A来完成。

9)Gi调节模型①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过βγ亚基复合物与