第四章 临床疗效研究

第四章

临床疗效研究基本概念P.111立题依据P.44-51研究设计的基本要素P.51-57研究设计的基本原则P.58-69,112-114,245-250临床试验设计的类型P.114-122资料整理与统计分析P.253-255临床治疗性试验评价的原则P.257-260第一节

基本概念实验人群随机分组实验组对照组干预措施对照措施无效应有效应有效应无效应abcdaa+bcc+d现在将来比较流行病学实验性研究的结构模式随访随访实验性研究的基本特点1.前瞻性研究

即必须直接跟踪研究对象2.干预措施

给予实验组某种疫苗、药物、保健设施3.随机分组

研究对象随机分为实验组和对照组4.平行对照

设立平行的实验组和对照组实验性研究分类（一）按研究对象和处理单位划分社区试验communitytrial

非病人预防性实验——观察预防措施效果干预实验——验证病因作用临床试验clinicaltrial

病人1研究对象：病人（住院病人或非住院病人）

以个体病人为研究单位进行分组

研究目的：考核某种药物或治疗方法的效果和评价图2社区试验研究的结构示意图研究对象：未患所研究疾病者，以人群个体为基本观察单位，

一般在高危人群中进行。

研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。（二）按所具备设计的基本特征划分平行随机化对照试验

前瞻性干预措施随机分组平行对照类实验

类实验

quasi-experiment

如果一项实验研究缺少流行病学实验研究的一个或几个特征，这种实验就叫类实验，或半实验(semi-experiment)。

（1）不设对照组

（2）设对照组，但不是随机分组的。可用于临床试验和社区试验研究。常用于研究对象数量大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况下。自身前后对照与已知的不给措施的结果比较基本原理立题依据研究设计的基本要素研究设计的基本原则临床试验设计的类型资料整理与统计分析

临床疗效评价研究设计内容和原则(1)有明确的研究目的和检验假说(2)确定具有临床意义的最小疗效疗效考核指标

(根据临床重要性、实用性和可行性)(3)明确规定研究对象的条件(入选标准和排除标准)(4)正确设立对照组、进行随机化分组(5)计算出需要研究的病例数（计算样本大小）(6)订出治疗方案（所采用的干预措施、步骤和时间，

中止治疗的原则）(7)采用盲法原则(8)选用正确的统计分析方法(9)对结果作出正确的解释第二节

立题依据一、临床试验的设想来源根据基础研究、临床研究和流行病学研究，所获有关疾病的病因、危险因素和发病机制以及预后因素，进而提出防治的设想。通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法。二、遵循医学伦理原则（一）日内瓦宣言世界医学大会1969p.44一生奉献于—为人类服务尊敬和感恩—对我的老师用良心和尊严—行使我的职业首先考虑

—病人的健康尊重

—病人的秘密保持—医学职业的荣誉和可贵的传统同道均是—我的兄弟不允许其他干扰—职责和与病人的关系坚持

—人道主义

我保证在我被吸收为医学事业中的一员时，我出自内心和以我的荣誉，庄严地作此保证。（二）赫尔辛基宣言1964年第13次世界卫生大会通过

1975年第29次世界卫生大会修订关于人体生物医学研究的国际道德指南的规定：

凡涉及到人体的生物医学试验，必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动物实验以及科学文献认识的基础上，证明对患者有效和安全，方可进行人体试验，并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定，临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情同意。P.45-46

（三）药品临床试验管理规范

goodclinicalpractice,GCP

中国国家药品监督管理局1999.9.1颁布是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监察稽查、记录、分析总结和报告，是为了保证临床试验数据的科学、可靠以及受试者的权利和安全而制定的临床试验的标准。P.47（四）遵循人道主义原则

科研设计要严谨,要经过多次反复试验证明措施对人体无害后,才能运用到人,或出现某些有害作用后及时消除,这样就是坚持人道主义原则了。基本概念P.111立题依据P.44-51研究设计的基本要素P.51-57研究设计的基本原则P.58-69,112-114,245-250临床试验设计的类型P.114-122资料整理与统计分析P.253-255临床治疗性试验评价的原则P.257-260第三节研究设计的基本要素一、研究对象二、研究因素三、效应指标原发性高血压病人随机分组试验组对照组舒张压＞90mmHg新降血压药安慰剂平均血压下降值平均血压下降值研究对象研究因素效应指标（一）研究对象的来源来自哪一（些）地区？哪一级医院？门诊病人？住院病人？

（二）选择研究对象的标准

诊断标准、纳入标准、排除标准

一、研究对象一、研究对象（二）选择研究对象的标准

1.诊断标准国际疾病分类标准、全国性学术会议规定的诊断标准自行拟订标准

2.纳入标准对该试验反应较为敏感的病人。

3.排除标准

3.排除标准估计处理有害于某种特殊的病人;病情复杂、严重、需抢救的病人;病人已采取其他某种措施，估计对所采取的试验措施效应有影响者。同时患另一种可能影响本试验效果的疾病。还应考虑病人的性别、年龄、健康状况、某种特殊情况（如怀孕、哺乳等）及合作程度等。例如

考核抗菌药物疗效病人入选标准：成年人，18～65岁；经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；细菌学证实，即致病菌培养阳性；病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；病人需知情同意等。考核抗菌药物疗效病人的排除标准：药物或食物过敏史者；过敏状态，如过敏性疾患合并感染；造血功能障碍（特殊情况例外）；妊娠及哺乳期妇女；精神状态不能很好合作者；正在应用其它抗菌类药物者等（三）选择研究对象的重要原则1.研究对象能从临床试验中受益2.研究对象的代表性3.研究对象的依从性4.志愿者的选择（四）研究对象的样本量

根据具体设计方案估计样本量二、研究因素2．区分研究因素和非研究因素3．研究因素应当标准化一种药物多种药物一个剂量单因素设计多个剂量多因素设计1.确定单因素或多因素及不同水平单个剂量多因素设计多个剂量多因素多水平设计例：

考核某种药物或治疗方法的疗效时，药物或疗法—研究因素（处理因素）影响疗效的其他因素—非研究因素（非处理因素）

如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等。在病人分组试验中，各组病人除研究因素不同之外，各组病人非研究因素应通过随机化尽量加以控制，使之均衡一致。3.研究因素应当标准化在整个试验过程中研究因素应始终如一，保持不变。试验药物的批号、生产厂家、剂量、疗程、保存方法手术和操作的熟练程度护理程序和内容中药的产地，采集季节以及制备方法三、效应指标痊愈有效病死

存活药物手术某病病人处理因素受试对象效应指标病程的长短结局效应选用合适的效应指标三、效应指标（一）选择效应指标的原则（二）选择合适的效应指标例：观察某药物治疗冠心病的效果

效应指标：心绞痛发作次数

心动过速发作次数血栓形成倾向心肌收缩性硝酸甘油酯消耗量

血脂降低水平（一）选择效应指标的原则1.关联性所选指标与本次试验的目的有本质的联系。疗效关联指标疗效非关联指标预防冠心病的关联指标——2．特异性选用的指标既要与研究目的有本质联系，同时又不受其它因素干扰影响。光疗法新生儿黄疸光疗效果？

特异指标：用黄疸测量计测定黄疸数字的变化癌胚抗原—筛查癌症的指标，不具备高特异性

消化道炎症血液中的癌胚抗原3．客观性选用易于量化即经过仪器测量和检验而获得的指标。一般来说，化验室的检查结果

物理学检查结果

病理学的诊断意见

细菌学培养结果

比单纯的临床诊断更为客观可靠。4．灵敏性指选用的指标能灵敏地显示研究因素的试验效应，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏的。例如，研究某药治疗缺铁性贫血的效果。观察指标：临床症状、体征、血红蛋白、

血清铁蛋白含量的变化。5．真实性和可靠性真实性——指观察值（或均值）与真值接近

的程度，主要受系统误差影响。可靠性——指重复观察时，观察值与其平均

值接近的程度，其差值属于随机误差。

一般应注意以下关系：①客观指标优于主观指标如体征、化验、Ｘ光检查、病理检查、心电图等优于自觉症状、主诉等。②计量指标优于计数指标将计数指标改为半定量指标也是一大进步，计量指标能反映处理效应的细微差别，或节省实验例数和检验次数。（二）选择合适的效应指标③变异小的指标优于变异大的指标④动态指标优于静态指标如体温、疗效、免疫水平、体内激素水平变化等，可按时、日、月、疗程、年龄等作动态观察。⑤必要时计量指标也可以作计数指标统计如治疗后某计量指标由异常转为正常范围的人数统计或相反。⑥所选的指标要便于统计分析⑦选用成组配套的指标，可起到相互补充和相互核查的作用。基本概念P.111立题依据P.44-51研究设计的基本要素P.51-57研究设计的基本原则P.58-69,112-114,245-250临床试验设计的类型P.114-122资料整理与统计分析P.253-255临床治疗性试验评价的原则P.257-260第四节研究设计的基本原则对照control随机化randomization重复repetition盲法blinding一、对照的原则

（一）影响临床试验结果的因素不能预知的结局霍桑效应安慰剂效应向均数回归现象潜在的未知因素的影响（二）设置对照的意义科学地评定药物疗效或措施效果；排除非研究因素对疗效的影响；确定治疗的毒副反应的正确方法。(三)对照的类型1.根据对照组所接受治疗性质ｌ）空白对照

blankcontrol２）安慰剂对照

placebocontrol

３）标准对照

standardcontrol2.根据对照组的设置方式1）根据对照组和试验组的时间关系平行对照试验自身前后对照研究交叉对照试验2）根据对照组来源的不同以文献资料为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价不同病例组的前后对照（历史性对照）3.根据对照组选择方法1）随机对照

randomizedcontrol2)非随机对照

non-randomizedcontrol二、随机分组（一）目的和意义随机化分组两组具有相似的人口学特征、临床特征和预后因素（二）随机化分组方法

1.简单随机化2.区组随机化3.分层随机化ｌ．简单随机化２．区组随机化３．分层随机化

按照研究对象的不同特征先进行分层，在每一层内再进行简单随机化分组，使试验组和对照组的均衡性提高。

分层因素选择：（1）所研究疾病或其并发症的危险因素；（2）对所研究疾病的预后有明显影响的因素；（3）遵守最小化原则。对慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究。对符合纳入标准的研究对象，采用分层随机分配。

病因：风湿性心脏病与非风湿性心脏病；

心脏大小：心胸比例≥0.50和<0.50;

病程：心房纤颤病程≥6个月及<6个月。（一）估计样本量的决定因素1.研究因素的有效率2.显著性水平（α）3.把握度（1-β）4.单侧检验与双侧检验（二）样本量的估计方法确定样本量P.113,185三、重复的原则比较试验组和对照组间均数差别：p.113式中n1和n2分别为试验组和对照组的样本数，并假定相等；δ：估计的标准差；

d：研究者期望的试验组与对照组均数的差值；Zα：显著性水平α相应的标准正态差；Zβ：β相应的标准正态差。

举例:一项通过降低饮食中盐摄入量以降低血压值的研究，将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为12与10.3mmHg,设α