第三章-环境化学物的毒性作用及其影响因素

第三章环境化学物的毒性作用及其影响因素

※本章重点：1.毒性作用的基本概念2.影响毒性作用的因素※本章难点：1.环境化学物的联合毒性作用2.毒性作用的机理

本章目录第一节毒性作用第二节影响毒性作用的因素第一节毒性作用一、基本概念(一）毒物：指在一定条件下，较小剂量就能对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。“物质并非毒物，只有在一定剂量下才能使一种物质变成毒物”（二）毒性：指一种物质对生物体易感部位产生有害作用的性质和能力。

特点：选择性①不同个体②不同组织器官（三）中毒（toxication）

中毒是指机体受到某种化学物质的作用而引起功能性或器质性的病变。根据中毒发生发展的快慢，可区分为急性中毒、亚慢性中毒和慢性中毒。（四）危险度（risk）与危害性（hazard）

危险度也称危险性或风险度，是指在一定暴露条件下引起机体某种不良效应发生的概率，即是指某种物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。（五）剂量（dose）

是指给予机体的或机体接触的外来化学物的数量。剂量的单位通常是以单位体重接触的外源化学物数量（mg/kg体重）或机体生存环境中的浓度（mg/m3空气，mg/L水）表示。剂量是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。同一种化学物，不同剂量对机体作用的性质和程度不同。毒理学常用的几个剂量概念如下：1．致死剂量（Lethaldose，LD）

致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而有以下几种致死剂量：（1）绝对致死量（LD100），指能引起所观察个体全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验动物全部死亡的最低剂量。（2）半数致死量（LD50），又称致死中量，指引起一群个体50%死亡所需剂量。半数致死浓度（LC50），即能引起一群个体50%死亡所需的浓度。一般以mg/m3空气和mg/L水来表示。

半数耐受限量（TLm），也称半数存活浓度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，单位为mg/L。（3）最小致死量（MLD或LDmin或LD01），指在一群个体中仅引起个别死亡的最低剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。（4）最大耐受量（MTD或LD0），指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。2．半数效应剂量（ED50）

半数效应剂量指外源化学物引起机体某项生物效应发生50%改变所需的剂量。3．最小有作用剂量（MEL）

最小有作用剂量也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的最低剂量。4．最大无作用剂量（MNEL）

最大无作用剂量又称未观察到作用剂量（NOEL）或称未观察到有害作用的剂量（NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。（六）效应和反应1．效应（effect）

指一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。此种变化的程度大多可用计量单位表示。

2．反应（response）

指一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体数在某一群体中所占的比例。（七）剂量-效应关系和剂量-反应关系1．剂量-效应关系和剂量-反应关系

剂量-效应关系：是指不同剂量外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。剂量-反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。2．剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线

剂量-效应关系和剂量-反应关系均可用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得曲线。（1）直线型（2）抛物线型（3）S形曲线图3-1剂量-反应曲线图

图3-1a（直线型）图3-1b（抛物线型）图3-1c（S状线型）图3-1d剂量-反应曲线二、毒性作用的类型(一)局部和全身毒性作用某些环境化学物可引起机体直接接触部位的损伤，称局部毒性作用。环境化学物被吸收后，随血循环分布全身而呈现的毒性作用，称为全身毒性作用。（二）速发和迟发毒性作用某些环境化学物一次接触后在短时间内引起的毒性作用，称为速发毒性作用。迟发性毒性作用是指一次或多次接触某些化学物后，需经一段时间后才呈现的毒性作用。

（三）可逆和不可逆毒性作用

停止接触化学物后可逐渐消退的毒性作用，称可逆毒性作用。如果机体接触化学物的浓度低、时间短、损伤轻，可以是可逆的毒性作用。不可逆毒性作用是指停止接触化学物后，其作用继续存在，甚至损伤可进一步发展。化学物的致突变、致癌变作用是不可逆毒性作用。

（四）变态反应（allergicreaction）是指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介导反应，又称过敏性反应。（五）特异体质反应（idiosyneraticreaction）一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。

三、环境化学物的联合毒性作用

凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用。

（一）联合作用的类型相加作用协同作用增强作用拮抗作用联合作用独立作用1．相加作用

多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总和，此种作用称为相加作用。2．协同作用

两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总和，此种作用称为协同作用。

3．增强作用

一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环境化学物的毒性增强，此种作用称为增强作用或增效作用。

4．拮抗作用

两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒作用强度低于各自单独作用的强度之和，此种作用称为拮抗作用。5．独立作用

两种或两种以上的环境化合物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体和部位不同，彼此互无影响，仅表现为各自的毒作用，对此称为独立作用。（二）联合作用类型的评定1．联合作用系数法联合作用系数（K）=混合物的预期LD50∕混合物实测LD50。混合物的预期LD50值的计算公式如下：

式中：A、B、…N，代表混合物中的各化合物；a、b、…、n，分别为各化合物在混合物中所占的重量比例，2．等效应线图法

本法只能评定两个化合物的联合作用，其原理是在试验条件和接触途径相同情况下分别求出受试的甲、乙两种化合物的LD50及其95%可信限。

拮抗作用相加作用四、毒性作用的机理

（一）干扰正常受体-配体的相互作用

受体（receptor）是许多组织细胞的生物大分子，与化学物即配体（ligand）相结合后形成配体-受体复合物，能产生一定的生物学效应。许多环境化学物尤其是某些神经毒物的毒性作用与其干扰正常受体-配体相互作用的能力有关。实例有机磷农药申毒是由于有机磷抑制胆碱酷酶的活性，使其失去分解乙酷胆碱的能力，导致乙酷胆碱积聚，后者与毒章碱型胆碱能受体(M型受体)和烟碱型胆碱能受体(N型受体)结合，弓1发毒章碱样和烟碱样神经症状。阿托品的解毒作用就在于其能与乙酚胆碱竞争M-受体，阻断乙酷胆碱对M-受体的刺激作用，从而消除毒章碱样症状;而阿托品对N-受体无影响，故对烟碱样症状元作用。甲基汞可通过抑制大脑、小脑的胆碱能受体而损害中枢神经系统;农药杀虫眯和双甲脉通过抑制前脑细胞Q、-肾上腺素受体而产生毒性作用。（二）细胞膜损伤

维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、信息传递及内环境稳定是非常重要的。某些环境化学物可引起膜成分的改变，有些环境化学物可改变膜脂流动性，有的可影响膜上某些酶的活力，膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变。实例有机磷化合物可与突触小体膜及红细胞膜上的乙酣胆碱酷酶共价结合;对硫磷可抑制突触小体膜和红细胞膜Ca，mATPase和Ca2＋，Mg‘-ATPase的活性;苯并[o]蓖可抑制小鼠红细胞膜Ca2＋-ATPase和Na·，K·rATPase的活性;Pb2＋，Cd2＋可与Ca2＋mATPase上的琉基结合，使其活性降低。膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变，如Pb，Hg，Cd等重金属可与膜蛋白的琉基、碳基、磷酸基、咪挫和氨基等作用，改变其结构和稳定性，从而改变膜的通透性;Zn，Hg，Cd，Al，Sn等可与线粒体膜蛋白反应，改变其结构与功能;DDT等高脂溶物也可与膜脂相溶而改变膜的通透性。（三）干扰细胞内钙稳态

正常情况下细胞内的钙浓度较低（10-7~10-8mol/L），细胞外浓度较高（10-3mol/L），内外浓度相差103

104倍。钙作为细胞的第二信使，在调节细胞内功能方面起着关键性作用。环境化学物可以通过干扰细胞内钙稳态引起细胞损伤和死亡。实例各种细胞毒物如硝基酚、醒、过氧化物、醛类、二嘿英类、卤化链烷、链烯和Cd2＋，Pb2＋，Hg2＋等重金属离子均能干扰细胞内钙稳态。非生理性地增加细胞内钙浓度可激活磷脂酶而促进膜磷脂分解，引起细胞损伤和死亡。增加细胞内的Ca2＋，还可激活非溶酶体蛋白酶而作用于细胞骨架蛋白，引起细胞损伤。使用Ca2＋激活蛋白酶的抑制剂可延缓或消除细胞毒作用。Ca2＋也能激活某些可引起DNA链断裂和染色质浓缩的核酸内切酶，某些环境化学物可能通过这一途径引起细胞损伤甚至死亡。（四）干扰细胞能量的产生

机体内的能量来源于糖类和脂肪类的生物氧化，所产生的能量以形成三磷酸腺苷（ATP）的形式贮存起来，为各种生命活动提供能量，这种氧化磷酸化过程又称细胞呼吸链。有些环境化学物可干扰糖类氧化，使细胞不能产生ATP。实例氰化物、硫化氢和氮叠化钠能与细胞色素氧化酶的庇Fe3＋结合，使其不能还原成Fe2＋，从而阻碍电子传递，导致呼吸链打断，氧不能被利用，引起细胞内窒息;有的环境化学物如硝基酚类、五氯酚钠、氯化联苯和钒类化学物等可使氧化磷酸化解偶联，导致糖类氧化所产生的能量不能以ATP的形式储存起来。ATP缺乏不仅可使细胞生命活动得不到充足的能量供给，而且还可干扰膜的完整性、离子泵转运和蛋白质的合成，严重的ATP缺乏可导致细胞功能丧失甚至死亡。（五）自由基与脂质过氧化

自由基（freeradical）是指具有奇数电子的分子，或者化合物的共价键发生均裂而产生具有奇数电子的产物。有些环境化学物本身具有自由基性质如NO2；有的环境化学物化学性质活泼，与多不饱和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、单线态氧（

O2）；有的化合物可经代谢形成自由基，自由基可引起脂质过氧化作用，还可攻击核酸。

实例卤代烷烃CCl，CCl，Br，CHCl及CFCl等化合物可经代谢形成自由基.脂质过氧化可导致线粒体和溶酶体肿胀和解体，弓l起Na1+，K1+-ATP酶和一些微粒体酶(如P-450酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、ATP酶、葡萄糖醛酸基转移酶等)活性降低，苯并[0]芭的烃化作用降低等。自由基还可攻击核酸，主要攻击位点为核酸腺膘玲和鸟嚷玲的C-8，嚼陡的C-5和Cp6的双烯键，从而引起碱基置换、傈岭脱落、DNA链断裂，导致细胞突变和癌变。（六）与生物大分子结合

环境化学物与生物大分子结合可分非共价结合和共价结合。共价结合可改变核酸、蛋白质和酶及脂质等生物大分子结构与功能，引起一系列生物学改变。实例1、核酸直接与DNA结合的烷化剂很少，大多是以其活性代谢物与DNA结合。烷化剂是带有烷化功能基团的化合物，常见的烷化剂可分为4类:烷基硫酸酷类(如甲基磺酸甲酪)、N-亚硝基化合物(如二甲基亚硝胺)、环状烷化剂(如氮芥与硫芥)及卤代亚硝基脉类。亲电子活性代谢产物的主要攻击位点是鸟膘岭的N-7，C-8与Cp6所连的0和氨基，腺嚷玲的W-l和Nr3，胞嚼陡的氨基。亲核活性代谢产物主要攻击胞喀陡的Cm6和胸腺嚼陡的C-8等。亲电子活性代谢产物可攻击DNA上的亲核申心，与碱基发生共价结合，生成加合物(adduct)，可引起DNA链的局部扭曲和二级结构异常，导致DNA在复制中碱基排列顺序的改变，产生基因突变甚至癌变、畸变。近来发现这也与动脉粥样硬化、糖尿病及衰名有关。RNA也有亲核部位，也可与亲电子化合物结合，影响RNA的功能和蛋白质的合成。2、蛋白质和酶许多环境化学物可与酶或蛋白质的活性部位结合而