《病理生理学》课件5 发热

Fever

发热一、发热的概念**二、发热的病因*三、发热的发病机制**四、发热时机体功能与代谢变化*五、防治的病理生理基础第五章发热内容目录一、发热的概念

人和哺乳类动物都具有相对恒定的体温，以适应正常生命活动的需要。正常成人体温维持在37℃左右，人体深部体温昼夜上下波动不超过l℃。

根据体温调节的调定点(setpoint)理论：

发热(fever)是指在致热原作用下，体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高。体温升高的判断标准为超过正常值的0.5℃。

一、发热的概念

传统上曾把体温升高超过正常值0.5℃的所有情况统称为发热。并且认为发热是体温调节功能紊乱的结果。实际上，发热时体温调节功能是正常的，只不过是由于调定点上移，体温调节在高水平上进行的一种主动的调节性体温升高。除此之外，体温过高也见于过热和某些生理情况，必须加以区别。一、发热的概念体温升高生理性体温升高：月经前期，剧烈运动，应激病理性体温升高发热：过热：调节性体温升高与SP上移相适应被动性体温升高体温超过SP水平体温升高的分类（SP：调定点）

能够刺激机体产生致热性细胞因子的物质的统称为发热激活物(pyrogenicactivator)。发热激活物又称为EP诱导物,包括来自体外的外致热原(exogenouspyrogen)和某些体内产物。

二、发热的病因（一）发热激活物的概念

1.感染性因素（外致热原）

是人类面临的主要发热激活物，临床上多数发热性疾病都是由病原微生物及其产物引起的，约占所有发热的50%～60%。

(1)细菌及其毒素

①革兰阳性菌与外毒素：②革兰阴性菌与内毒素：

③分枝杆菌：

（二）发热激活物的种类与特性

人类的致病病毒多数为包膜病毒：如流感病毒、SARS病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、流行性乙型脑炎病毒、出血热病毒等。血凝素(hemagglutinin)

(3)真菌

许多真菌感染引起的疾病也伴有发热。真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。(2)

病毒

流感病毒致流感爆发

(4)螺旋体

引起发热常见的有钩端螺旋体，回归热螺旋体和梅毒螺旋体。

(5)疟原虫

疟原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物(疟色素等)释入血液，引起高热。

(1)抗原-抗体复合物

抗原-抗体复合物对产EP细胞有激活作用。许多自身免疫性疾病都有顽固发热。循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。2.非感染性因素（体内产物）

本胆烷醇酮(etiocholanolone)是其典型代表。石胆酸也有类似作用。有人认为类固醇代谢失调是某些周期性发热的原因，如肝癌、肝硬化、肾上腺癌等的周期性发热。

(3)致炎刺激物

如尿酸盐、硅酸盐结晶。

(4)组织损伤和坏死

(2)

致热性类固醇

三、发热的发病机制

发热的核心问题是内生致热原导致体温调节中枢调定点上移，随后引起调节性的体温升高。目前认为，发热发病学的基本机制包括三个基本环节。

（一）内生致热原的信息传递

内生致热原是指产EP细胞在发热激活物作用下，产生和释放的一组能引起体温升高的致热物质。

它们作为“信使”携带着发热的信息，经血流将其传递到下丘脑体温调节中枢。

1.能够产生内生致热原的细胞

EP=发热激活物+产EP细胞

①单核-巨噬细胞：

血单核细胞和各种组织巨噬细胞(如肺巨噬细胞、肝星状细胞、脾巨噬细胞、腹腔巨噬细胞、骨髓巨噬细胞等)；

②肿瘤细胞：

包括骨髓单核细胞性肿瘤细胞、白血病细胞,霍奇金病瘤细胞,肾细胞癌细胞等；

③其他细胞：

包括内皮细胞、淋巴细胞、朗格汉斯细胞、神经胶质细胞、肾小球系膜细胞等。

其中单核-巨噬细胞是主要产EP的细胞。

1.

能够产生内生致热原的细胞

具致热性的细胞因子种类繁多，其中有些因子尚缺乏较系统的研究。目前较为公认的内生性致热原主要有以下四种：

2.

内生致热原的种类1)白细胞介素-1（IL-1）

2)肿瘤坏死因子（TNF）3)干扰素（IFN）

4)白细胞介素-6（IL-6）

此外，许多细胞因子注入实验动物体内都可引起发热，如IL-2、IL-8，粒-巨细胞克隆刺激因子(GM-CSF)，巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)，睫状神经营养因子(CNTF)以及内皮素(endothelin)。

2.

内生致热原的种类

内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达的调控过程。包括产EP细胞的激活、EP的产生释放。经典的产内生致热原细胞活化方式主要有以下二种：

①TLR介导的细胞活化途径：G-菌LPS激活产EP细胞的方式。3.

内生致热原的产生和释放

②TCR介导的T淋巴细胞活化途径：

G+菌外毒素（如SE和TSST-1）以超抗原形式激活产EP细胞的方式。EP在细胞内合成后，即可作为发热信使释放入血，并随血流作用于体温调节中枢。3.

内生致热原的产生和释放Toll样受体、T细胞受体介导的细胞活化模式图

1)经血-脑屏障直接转运入脑

2)通过OVLT作用于体温调节中枢

3)通过迷走神经传递发热信号4.致热信号传入中枢的可能途径(二)体温调节中枢调定点的上移

1.体温调节中枢

正调节中枢：主要包括POAH等

负调节中枢：主要包括VSA、MAN等

正、负调节的相互作用决定调定点上移的水平及发热的幅度和病程。发热体温调节中枢可能是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。

2.发热的中枢调节介质

EP无论以何种方式入脑，它们只是作为“信使”传递发热信息，而不是引起调定点上升的最终物质，EP是首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，继而引起调定点改变的。中枢的发热介质可分为两类：

正调节介质//负调节介质。

(二)体温调节中枢调定点的上移

(1)PGE//AA（花生四烯酸？）

(2)Na+／Ca2+比值

(3)cAMP

(4)CRH（双向作用）

(5)NO

EP

下丘脑Na+/Ca2+比值

cAMP

SP上移

这一路径引起发热重要。认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。

1）正调节介质BodyTemperatureunderdifferentconditionQuiz：1.Howmanycanourthehighestbodytemperaturereachinfever?2.Whycan’titreach100℃infever？

热限（febrileceiling）发热时体温上升的高度被限制在一特定范围以下的现象。这意味着体内必然存在自我限制发热的因素。2)负调节介质

(1)精氨酸加压素(AVP)

(2)黑素细胞刺激素（

-MSH)(3)膜联蛋白A1（annexinA1）

[脂皮质蛋白-1(lipocortin-1)]

近来有研究认为：IL-10亦有可能也是发热时体温调节中枢的负调节介质。2)负调节介质

(三)调节性体温升高及发热的时相

发热发病学的基本环节

发热持续一定时间后，随着激活物被控制或消失，EP及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降至正常。这个过程大致分为三个时相，并且各有其临床和热代谢特点:(三)调节性体温升高及发热的时相1.体温上升期（寒战期）

热代谢特点:散热

、产热

，体温不断

SP↑原体温与之不符皮肤BV收缩

皮肤血流

皮肤苍白皮温下降代谢率

肌肉收缩寒战刺激冷感受器CNS畏寒交感神经传出冲动立毛肌收缩关闭汗腺“鸡皮”皮肤干燥散热

产热

2.高温持续期(高峰期)

热代谢特点:皮肤BV舒张皮肤血流

自觉酷热刺激热感受器CNS代谢率

畏寒、寒战停止POAH水分经皮肤蒸发较多皮肤和口唇干燥体温≈新SP水平散热有所

产热维持

散热

产热，体温

≈新SP水平高水平皮肤发红皮温增高

3.体温下降期(退热期)

热代谢特点:代谢率

皮肤BV扩张

SP

至正常原血温高于SP发热激活物消失EP及发热介质清除散热

产热，体温不断

至正常。POAH发降温指令散热增强产热减少易致脱水、循环衰竭皮肤潮湿大量出汗四、发热时机体功能与代谢变化

体温升高时物质代谢加快。一般认为：

体温每升高1℃，基础代谢率提高13％所以发热病人的物质消耗明显增多。如果持久发热，会导致患者消瘦和体重下降。(一)物质代谢的变化1．糖代谢

分解↑/氧供↓/乳酸↑/代酸（肌肉酸痛）。

2．脂肪代谢

脂肪动员分解↑↑。交感兴奋↑，脂解激素分泌↑，促脂肪分解↑。

3．蛋白质代谢高体温和EP作用使患者骨骼肌蛋白分解加强，尿氮增加，易负氮平衡。蛋白质分解提供大量游离氨基酸，用于急性期反应蛋白合成和组织修复。(一)物质代谢的变化

4．水、盐及维生素代谢

发热致代谢旺盛，水、盐(Na+/K+/Cl-)、维生素会大量丢失，严重者可引起脱水。故高热病人应及时补充水和适量电解质。

长期发热病人，由于糖、脂肪和蛋白质分解代谢加强，各种维生素的消耗也增多，应注意及时补充。

1．中枢神经系统发热时的主要症状集中在中枢神经系统，病人感不适、头痛、头晕、嗜睡，呈病态表现（sicknessbehavior）。有的高热病人会出现烦躁、谵妄、幻觉。在小儿，高热比较容易引起抽搐(热惊厥)。(二)生理功能变化

发热时，体温每上升1℃，心率约增加18次／min（1°F，增加10次／min）。

在寒战期间，心率↑、血管收缩，可使血压轻度升高；高温持续期和退热期因外周血管舒张，血压可轻度下降。少数病人可因大汗而致虚脱，严重者可发生失液性休克。2．心血管系统

发热时，呼吸中枢兴奋使呼吸加深加快。深而快的呼吸在增加散热的同时，也可引起呼吸性碱中毒。持续体温升高可因大脑皮质和呼吸中枢的抑制，使呼吸变浅慢或不规则。

3．呼吸系统

消化液分泌减少，胃肠蠕动减慢，使食物的消化、吸收与排泄功能异常。患者口腔黏膜干燥、口腔异味、食欲低下、恶心和呕吐等。消化不良，便秘和腹胀。4．消化系统

发热时免疫系统功能总体增强。此外，体温升高本身也可使吞噬细胞活力加强。但持续高热也可造成免疫系统功能紊乱。

（发热利弊-两难问题，如蜥蜴，人工发热治病）5．免疫系统

五、防治的