钙通道阻滞剂

第二节钙通道阻滞剂Calcium

channel

blockers学习要求掌握硝苯地平的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线熟悉盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米的结构、化学名、代谢及应用。了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的结构及应用。了解钙通道阻滞剂的分类及构效关系。2是一类跨膜糖蛋白，多个亚基构成的复合体，能在细胞膜上形

成亲水性孔道，能转运带电离子。一

、离子通道简介INTRACELLULAR

LIPID

BILAYER

EXTRACELLULAR通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和

流量，从而改变膜内外电位差，以实现其产生和传导电信

号的生理功能。

4HyperpolarizationCa2+

MobilizationCellProliferation/DifferentiationGene

ExpressionNeural

TransmissionNa+CI-Dopolarization

NatK+lon

ChannelLinked

Receptor+

十-T0mVVoltage-gated十Glycosyla

tionMitochondrial

Activity

Phosphorylationlon

ChannelRepolarizationK+十ATPase-90mV十十4二、

钙离子通道阻滞剂钙离子通道存在多个亚型，广泛分布于多种器官和组织。其中L-亚型钙通道最为重要，存在于心肌、血管平滑肌和其他组织中。钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质。钙拮抗剂抑制细胞外钙离子内流。生理意义：心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出减少;血管松弛、血压下降，心肌作功和耗氧量减少。临床用途：抗心绞痛、抗心律失常和抗高血压。5钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①

二氢吡啶类：硝苯地平②苯并硫氮卓类：地尔硫卓③苯烷胺类：维拉帕米2.非选择性钙通道阻滞剂①

氟桂利嗪类：桂利嗪②普尼拉明类：普尼拉明61、化学名称■

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-

(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯2、

结构特点二氢吡啶类(Dihydropyridines,

DHP)钙通道阻滞剂X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4

为手性碳硝苯地平nifedipine74、

吸收代谢口服1～2h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性3、

理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物85、

临床用途扩血管作用强，不抑制心脏，适用于冠脉痉挛(变异型心绞

痛),也用于重症高血压，心肌梗死、心动过缓及心力衰竭

等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。HNCH₃OH十

NH₄OHO

NO20Hantzsch反应对称结构6、合成NO2+

210Hantzsch反应两分子β-羰基酸酯和一分子醛及一分子氨发生缩合反应

,得到二氢吡啶衍生物，再用氧化剂氧化得到吡啶衍生

物。用于用于合成吡啶同系物。反应机理：反应过程可能是一分子β-羰基酸酯和醛反应,另一分子β-羰基酸酯和氨反应生成β-氨基烯酸酯，所

生成的这两个化合物再发生Micheal加成反应，然后失水

关环生成二氢吡啶衍生物，它很溶液脱氢而芳构化，例

如用亚硝酸或铁氰化钾氧化得到吡啶衍生物：1112■

尼群地平：选择性作用于外周血管，降压持续时间长。尼莫地平：选择性扩张脑血管，脑血管扩张药。氨洛地平：苯磺酸盐为络活喜，起效慢、作用时间长。尼群地平

(Nitrendipine)

尼莫地平(Nimodipine)

氨洛地平(Amlodipine)Nifedipine

的类似物13为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若

为硝基则激活钙通道邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3,5

位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小

对活性影响不大，但不

对称酯基影响作用部位取代基与活性关系依

次

为

(

增

加

)

:

H

<甲基<环烷基<

苯基或取代苯基二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系NO2H1400激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物BayK8644、PN202791

和CGP28392

等化合物有稳定开放

钙通道的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力BayK8644CGP28392PN20279115DHP

光学异构体的不同作用BayK8644

和PN202791■

S-

体钙通道的激活剂■R-体

阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类PN20279116BayK8644(2S-cis)-3-乙酰氧-2,3-二氢-5-[2-

(二甲氨基)乙基]-2-

(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫杂卓-4-(5H)酮手性药物：(2S-cis)>(2R-cis)>(2S-trans)>(2R-trans)药用其顺式d异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多

种缺血性心脏病地尔硫卓

DiltiazemHCI17氟桂利嗪钙通道、