边缘叶脑炎的诊断

边缘叶脑炎的诊断

20世纪60年代，breych等人首次报告了三种主要影响边缘叶的患者。Corsellis等于1968年首次使用“边缘叶脑炎(limbicencephalitis,LE)”这一概念描述3例支气管癌患者,其边缘灰质的颞叶部分有炎症和变性改变。过去一直认为LE发病率极低,且与肿瘤相关,难以治疗。目前已认识到该病临床相对常见,且常与肿瘤无关,临床和免疫学表现差异较大,对治疗的反应也不一致。本文对近年来LE的研究进展作如下综述。1病理组织学检测LE典型的临床表现包括:迅速进展的烦躁易激惹、抑郁、睡眠障碍、癫痫、幻觉以及短期记忆障碍。大多数患者神志恍惚但相对安静,不断重复同样的问题,有时出现发作性凝视,精神运动性或颞叶癫痫较全面性发作常见。其中亚急性起病,在数天或数周内进展的短期记忆障碍是LE的特征性表现,但临床常被忽视,可能因患者精神严重混乱,或被其他症状所掩盖。尽管LE概念本身是指局限于边缘系统的炎症性疾病,但大多数临床病理研究证实,LE的损害并不局限于边缘系统,常伴有非边缘系统的炎症浸润,尤其是副肿瘤性LE(paraneoplasticlimbicencephalitis,PLE),仔细的临床评价通常可发现其它结构损害的表现或体征,甚至较边缘系统功能障碍更为突出。脑电图(electroencephalogram,EEG)通常异常,主要表现为单侧或双侧颞叶的局灶性痫性活动,局灶或广泛性慢波。脑脊液(cerebralspinalfluid,CSF)检查可表现为炎性改变,80%患者CSF常规示轻-中度淋巴细胞细胞增多,蛋白含量升高(>45mg/dl,通常<150mg/dl),糖含量正常,常有IgG指数升高及寡克隆带出现。有些患者,尤其是电压门控钾离子通道(voltage-gatedpotassiumchannels,VGKC)抗体阳性的患者,CSF正常或仅有寡克隆蛋白,类似于多发性硬化,其意义尚不清楚。无论CSF是否存在炎症性异常,在70%~80%临床表现典型的患者,MRI(T2或FLARE序列)可显示颞叶内侧高信号改变,且常不对称,有时似乎局限于一侧,并可出现MRI增强效应。2le临床症状选择LE通常分为感染性和自身免疫性,自身免疫性又分为副肿瘤性和非副肿瘤性。出现典型LE临床症状,常考虑以下病因:①感染性LE;②副肿瘤性LE(PLE);③非副肿瘤性LE,包括VGKC-ab相关性LE,及其他少见疾病。2.1csf-hhv1型感染le病毒感染是最常见的病因,其中以单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)感染最多见。Utumi等认为可能与病毒感染后激活自身免疫机制有关,但选择性累及边缘系统的机制并不清楚。在免疫健全的病毒感染性LE中10%为HSV1型所致,其临床表现类似经典LE,影像学检查提示边缘叶受累,确诊需CSF单纯疱疹病毒PCR,其敏感性和特异性分别为94%和98%。及时应用阿昔洛韦可降低死亡率约20%~30%。在免疫受损患者,特别是HIV感染、骨髓或造血干细胞移植后,若出现急性起病的记忆受损、睡眠障碍、间歇性意识模糊、颞叶癫痫发作,且MRI常显示明显的海马受累,需注意人类疱疹病毒6(HHV6)及EB病毒感染性LE的可能。若CSFHHV6-PCR阳性,应立即用更昔洛韦及/或膦甲酸钠,防止海马损害。HHV7相关LE罕见。其他病毒如水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒则几乎不会引起颞叶内侧MRI信号改变。2.2抗炎与神经功能自身免疫性LE包括副肿瘤性LE和非副肿瘤性LE。从免疫学角度,自身免疫性LE的抗体可能针对两种不同类型的抗原:①细胞内或典型的副肿瘤性抗原,包括Hu、CV2/CRMP5、Ma2、amphiphysin等,此类LE与肿瘤相关,存在明显的细胞毒性T细胞浸润,治疗效果较差。②细胞膜抗原,包括VGKC、n-甲基-d-天冬氨酸受体(n-methyl-d-aspartatereceptors,NMDAR)及其他表达于海马和小脑神经毡的抗原,此类LE很少与肿瘤相关,抗体似乎具有致病性,炎症浸润不常见,对免疫治疗反应良好。2.2.1副肿瘤性LE副肿瘤性LE常见于小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)及睾丸生殖细胞瘤,也可见于乳腺癌、霍杰金淋巴瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、卵巢癌等肿瘤。发病机理尚未完全清楚,目前认为肿瘤抗原和正常神经系统抗原导致的交叉免疫反应是致病的重要因素。不同的抗体,其侵及的部位及潜在相关的肿瘤不同,除边缘系统受累外,大多数抗体还可影响神经系统其他区域。Anti-Hu:主要见于SCLC。可侵及神经系统的任何部位,包括大脑皮层、边缘系统、脑干、小脑、脊髓、背根神经节、自主神经等。因此,仔细检查常可发现其他神经系统的功能紊乱。约50%的SCLC合并LE患者anti-Hu抗体为阳性。Alamowitch认为anti-Hu抗体阳性者神经学后果好于阴性者。治疗肿瘤及针对T细胞的免疫治疗可能使病情稳定,但罕有改善。Anti-Ma2:小于50岁男性病人,常与睾丸生殖细胞瘤有关,大于50岁则主要与非小细胞肺癌和乳腺癌有关。炎症主要侵犯边缘叶、下丘脑、脑干。起病较慢,症状出现往往历经数月。除典型的LE症状外,可出现其他症状包括白天过度睡眠、发作性睡病、猝倒、贪食等。anti-Ma2抗体阳性合并睾丸生殖细胞瘤的LE患者接受睾丸切除和免疫治疗后,35%的患者神经功能改善。Anti-CV2/CRMP5:主要见于胸腺瘤和SCLC。很少表现为孤立或经典的LE症状。症状多种多样包括脑脊髓病、轴索性感觉运动神经病、舞蹈病、葡萄膜炎、视神经炎等。病灶很少局限于颞叶内侧。其他文献报道的与PLE相关的抗体,有抗Ri抗体、抗amphiphysin抗体、P/Q型钙通道,以及与胸腺瘤有关的一些非特征性抗体等。PLE需与肿瘤脑转移、代谢及中毒性脑病、肿瘤治疗的副作用等鉴别;且PLE的神经症状常出现在肿瘤诊断前,因此诊断困难。Graus等于2004年提出PLE的诊断标准:①呈亚急性(数天至12周内)发作的癫痫、短期记忆障碍、意识模糊和精神症状;②神经病理学或影像学(MRI、SPECT、PET)证实边缘叶受累;③排除其他边缘叶功能障碍病因;④神经症状出现5年内确诊肿瘤或特异性抗体。2.2.2非副肿瘤性LE非副肿瘤性LE,也被称为特发性自身免疫性脑病。针对的抗原主要包括VGKC、NMDAR及谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)等。自身抗体可侵犯整个中枢神经系统,但主要集中于海马或小脑。Anti-VGKC:VGKC属于电压门控性离子通道,由4个相同亚单位构成四聚体通道。人类VGKC至少有7种同种基本亚单位,表达于神经系统的不同部分,其中KV1.1及1.2在海马分子层呈强表达。Irani等发现VGKC-ab主要针对KV1的络合物富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活1蛋白(LGI1)及contactin相关蛋白2(Caspr2)。随后Yates也指出VGKC-ab并不针对钾通道本身,而是其络合物LGI1。VGKC-ab相关性LE的诊断标准:①至少具有下列3种临床表现之一:颞叶癫痫发作、情景记忆损害、精神症状(提示病变累及颞叶或边缘系统)。②血清中VGKC-ab滴度超过正常水平。③排除中枢神经系统转移性肿瘤、代谢性、感染性、脑血管疾病及变性疾病等。④MRI提示一侧或两侧颞叶T2WI高信号。VGKC-ab相关性LE实际上可能比较普遍,以往常被误诊为单纯疱疹性脑炎或Korsakoff综合征。该病与PLE难以鉴别,但VGKC-ab相关性LE常有低钠血症。此外,需与Morvan综合征鉴别。VGKC-ab相关性LE对免疫治疗通常有良好反应,包括大剂量皮质激素、血浆置换及IVIg的不同组合。80%患者VGKC抗体水平下降,临床症状改善,痫性发作控制。MRI信号改变可消散,但内侧颞叶萎缩常见。Anti-NMDAR:NMDAR-ab相关性LE主要发生于年轻女性,也可见于儿童,大多数伴有盆腔囊肿(皮样囊肿或卵巢畸胎瘤)。临床主要表现为一组复杂的综合征并呈阶段性进展,包括流感样前驱症状、精神症状、反应迟钝伴肺通气不足、自主神经失调和运动障碍,最终康复或死亡。EEG常显示弥散性δ或θ波。MRI显示正常或非局灶性病变,包括大脑或小脑皮层FLAIR异常信号,仅有1/4的患者出现典型颞叶内侧异常信号。CSF淋巴细胞常增多,蛋白升高。诊断有赖于证实血浆和CSF中的NMDAR-ab。很多患者需要辅助机械通气。尽早识别该病,清除肿瘤及免疫治疗可能缩短重症监护时间,有时需要环磷酰胺和利妥昔单抗。NMDAR-ab水平的降低与临床预后良好相关。Anti-GAD:GAD-ab的致病性已得到证实,包括僵人综合征及小脑性共济失调。最近发现非副肿瘤性LE也可由GAD-ab介导,并可能与某些顽固性颞叶癫痫,及起源于颞叶的癫痫持续状态有关。Malter等治疗有癫痫症状的9例GAD-ab相关性LE患者,给予甲基强的松冲击治疗,其中6例GAD-ab仍维持高水平,尽管同时给予强有力的抗癫痫治疗,仍有癫痫发生。而Blant报道1例30岁的男性患者,经环磷酰胺治疗后,GAD-ab滴度下降,患者记忆改善,癫痫消失。GAD-ab与LE之间的关系尚需进一步证实。实际上,有些非副肿瘤性LE相关抗体,也可在副肿瘤性LE中检出,包括上述的NMDAR-ab和VGKC-ab。有报道,GABA(B)R-ab与非副肿瘤性LE相关,而部分SCLC患者也可检出GABA(B)R-ab阳性。一些LE患者表现典型,但未发现感染、肿瘤或目前已知的自身抗体,可能所谓“抗体阴性”患者有针对其他抗原决定族的抗体,如能检测到这些患者存在的神经细胞表面反应性性抗体,则支持采取免疫治疗改善预后。3免疫组化检测肿瘤Hashimoto脑病:其典型表现为亚急性认知功能障碍,伴有震颤、肌阵挛及痫性发作,可有卒中样发病。EEG大多异常。CSF蛋白大多升高,无淋巴细胞增多。MRI常正常,可有弥漫性白质信号异常,但罕有颞叶高信号改变。激素治疗能改善,但易复发。确诊要求有血清甲状腺抗体的证据。但很多其他PLE也存在抗甲状腺抗体,需仔细鉴别。Morvan’s综合征:主要表现为神经性肌强直(NMT),多汗,自主神经失调,脑病,睡眠障碍。也是VGKC-ab相关性神经病变,同时累及中枢及周围神经系统,而VGKC-ab相关性LE主要累及中枢神经系统。可能因不同亚单位的VGKC抗体主要侵犯的部位不同所致。其他如全身性红斑狼疮、Sjögren综合征、抗磷脂综合征、原发性中枢神经系统血管炎、神经梅毒等也可出现神经精神症状,但临床及MRI均很少有典型LE表现。4ple的治疗临床实践中,诊断LE的患者,单纯疱疹病毒性LE应常考虑,一旦怀疑,应及早应用阿昔洛韦。对于免疫抑制患者,需考虑HHV6型的感染或再活化可能,若明确,则需更昔洛韦及或膦甲酸钠治疗。对于PLE的治疗,目前尚缺乏理想的治疗。切除肿瘤对神经症状改善和稳定是关键性的措施,但大多数PLE,经肿瘤清除和免疫治疗后改善不明显,最多病情稳定,其原因可能与抗体大多针对细胞内抗原,针对T细胞免疫毒性反应的治疗反应差有关。最近,Erdem等认为环磷酰胺可能对部分患者有效。最近的研究认为利妥昔单抗对副肿瘤综合征有一定效果。其他T细胞免疫治疗包括他罗利姆、环孢菌素、麦考酚酯等用于自身免疫性LE治疗,理论上有效,尚缺乏临床经验。与此相反,对于非副肿瘤性LE,免疫治疗往往有效,包括IVIg、血浆置换、皮质类固醇、环磷酰胺、利妥昔单抗等,可能与抗体主要针对细胞膜抗原有关。5影像学检查临床上,对于急性或亚