癫痫的发病机制及防治

癫痫的发病机制及防治

癫痫（tle）是几种癫痫综合征最常见的类型，严重影响了患者的正常生活、工作和学习，已成为中枢神经系统疾病的一大疾病。研究颞叶癫痫的发病机制,寻找有效的治疗方法,不但有重要的理论价值,也是临床期望所在。1皮质区的兴裂性放电以往学者常常认为颞叶癫痫的病源地就是海马,因为海马硬化是其最重要的病理特征,而且临床上手术切除海马后基本能抑制颞叶癫痫的发作。然而近来研究显示颞叶癫痫的真正起源并非如此简单。早在上世纪80年代,PierreGloor就提出在皮质和丘脑之间存在一神经环路,一旦该环路中断,癫痫将不再发作。进一步的研究表明,在癫痫发作过程中,该环路的组成部分分工明确,起着不同的作用,即皮质区发起兴奋性放电活动;丘脑核团将兴奋性放电进一步整合并以痫性发作放电的形式扩布出去。以上二者在癫痫放电过程中相互依赖,缺一不可。以前的研究往往忽视了丘脑在癫痫发作中所起得重要作用,近来众多研究证实丘脑核团尤其是中线核与边缘系统癫痫关系密不可分。有研究表明用药物将中线核去兴奋性后,癫痫活动得到有效控制。此外,刺激中线核等丘脑核团亦可制备癫痫点燃模型,不同之处是该模型的刺激电流阈要显著高于其它点燃模型。2单、双向异质性受体亚基的作用海马与脑边缘系统的解剖关系在癫痫发病过程中起核心作用。此外,各种神经元表面受体的存在或缺失亦会引起海马区部分神经元变性,最终导致癫痫发作。电生理学研究证实,大脑边缘系统内存在一复杂电路系统,命名为边缘系统环路(Papez环路),而海马区电路系统即为边缘系统环路的一部分。研究表明,海马的高兴奋状态正是从该环路传出进入边缘系统的其它区域中,然后又经过该环路返回海马,该过程某一环节出现问题就有可能导致癫痫发作。有影像学研究证实在上述癫痫发作中,边缘系统环路的传入和传出通路存在异常。然而边缘系统环路与癫痫发作是否存在具体可靠的因果关系还有待于进一步论证。兴奋性和抑制性受体(和/或它们的亚基)在癫痫发作中也扮演着极其重要的角色。海马神经元受体分布的异常可导致部分神经元出现高兴奋性和/或神经变性。其中研究最多的是兴奋性神经递质谷氨酸受体,该受体包括红藻氨酸(Kainate,KA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-丙酸盐(AMPA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。KA受体和AMPA受体的作用是通过调控一价阳离子(如Na+、K+)大量内流,引起神经元的快速去极化;而NMDA受体则通过调控二价阳离子(主要是Ca2+)内流,引起神经元较慢的去极化。最新研究证实,海马高兴奋或神经变性状态下,NMDA受体及亚基所起的作用微乎其微;而AMPA受体上谷氨酸2型受体(GluR2)亚基的缺失或表达下降则会导致神经元的高兴奋状态和/或神经变性。GluR2亚基的作用为调控Ca2+内流。Friedman等研究发现,若将成年大鼠海马背侧区的GluR2亚基用反义寡核苷酸探针敲除,结果出现CA3区神经元变性。在KA诱导的颞叶癫痫大鼠模型中,CA3区神经元GluR2亚基表达减少与CA3区神经元变性有很大关联。同样,在围产期缺氧诱导的癫痫大鼠模型中,GluR2在海马CA1区表达减少亦会导致神经元的高兴奋状态。此外,向大鼠海马区导入1-型单纯疱疹病毒(HSV-1)可导致KA受体亚基GluR6表达增强,进而导致CA1区细胞超兴奋性及CA1区、门区、CA3区神经元缺失。部分抑制性神经受体,如γ-氨基丁酸(GABA)受体和腺嘌呤核苷(AIRs)受体,在许多类型癫痫发生过程中也发挥重要作用。脑内主要的抑制性神经递质是GABA,其受体有两类:GABAA受体和GABAB受体。GABAA受体是一类配体依赖性离子通道受体,能引发快抑制性突触后电位;GABAB受体是G-蛋白耦联代谢型受体,作用是引发慢抑制性突触后电位。有研究显示,颞叶癫痫模型和颞叶癫痫患者都存在GABAA受体亚基表达异常的情况。异常表达的GABAA受体亚基很可能会降低其抑制作用,最终引发神经元的高兴奋性。另有研究表明,Zn2+敏感性的改变可以影响GABAA受体的功能。如在点燃的大鼠模型海马组织齿状回中,GABA受体的增加可使得其对Zn2+的易感性增加,此时Zn2+发挥变构效应调节机制作用于GABAA受体导致GABAA受体功能崩溃。GABAB受体位于突触前膜,作用为抑制神经递质的释放。该受体一旦与谷氨酸能神经元或GABA能神经元结合,就会产生抗惊厥作用。尽管Kantrowitz等研究提出GABAB受体与CA3锥体细胞相结合能够使GABA去极化,从而产生兴奋性,这或许成为癫痫发病机制的一部分,然而,GABAB受体具体的致痫机制尚待进一步研究。除了GABA受体,AIRs受体对海马也有抑制作用。AIRs抑制腺苷酸环化酶,导致K+内流增加,Ca2+内流减少。该受体在CA2区神经元上大量存在可使CA2区神经元变性。3兴坚学说和返回抑制学说关于颞叶癫痫发病机制的学说很多,目前被普遍接受的有再发性兴奋学说和返回抑制学说。以上两种学说都是基于将齿状回(DG)作为癫痫病灶的起源展开的。3.1齿状纤维异常发芽再发性兴奋学说是当今学术界关于颞叶癫痫发病机制最为流行的解释之一。该学说认为自发性癫痫发作的基本原理是:苔状纤维异常发芽,导致神经电路发生改变,诱发齿状回颗粒细胞相互刺激并产生高兴奋性,最终出现自发性痫性发作。目前为止,有关苔状纤维异常发芽的理论已在多种动物模型上(如KA、匹鲁卡品、点燃等诱导的动物模型)得以证实。正常情况下,苔状纤维起自齿状回颗粒细胞,并穿过齿状回门区和Ammon角透明层,然后与门区苔状细胞及CA3区锥体细胞形成突触联系。临床研究证实,颞叶癫痫患者齿状回区的颗粒细胞层和内分子层均发现有苔状纤维异常发芽的现象。异常发芽的苔状纤维与颗粒细胞树突形成突触联系,产生再发性兴奋环路。在匹鲁卡品诱导的癫痫大鼠模型中,有大约61%的颗粒细胞呈现出苔状纤维异常发芽的现象;仅有13%~16%的颗粒细胞出现兴奋性突触后电流(excitatorypostsynapticcurrent,EPSC)。这也进一步说明苔状纤维发芽在癫痫发作中的作用不容忽视。组织病理学和超微结构学发现,在匹鲁卡品诱导产生的癫痫大鼠模型中,苔状纤维异常发芽并与周围细胞发生广泛的突触联系,有大约93%~96%的突触联系是发生在苔状纤维与不含GABA的颗粒细胞之间;仅有不足5%的突触联系发生在苔状纤维与GABA能中间神经元之间。这就意味着苔状纤维异常发芽所形成的神经环路主要是兴奋性环路。需要强调的一点是,由于齿状回颗粒细胞很少产生自发性癫痫放电,故其形成了一个屏障,阻断了痫性放电向大脑其它区域扩布;但是一旦苔状纤维异常发芽,形成的再发性兴奋环路却能很好的打破这一屏障,使痫性放电不断向四周扩布。3.2反馈抑制与睡眠学说动物模型和临床研究进一步证实癫痫的发生不仅是由于兴奋作用的增强,而且亦在于抑制作用的减弱。返回抑制学说认为癫痫起源于齿状回颗粒细胞(如苔状细胞或篮状细胞),其中抑制性神经元的缺失在癫痫的发病机制中起着十分重要的作用。苔状细胞是存在于齿状回门区的谷氨酸能神经元,而篮状细胞是齿状回GABA能神经元。返回抑制认为刺激颗粒细胞能引起苔状细胞的兴奋,兴奋的苔状细胞进一步激活篮状细胞,兴奋的篮状细胞反过来抑制了颗粒细胞的兴奋,因此这一现象也被称为反馈抑制。研究表明,对苔状细胞和篮状细胞进行刺激能够引起颗粒细胞的前馈抑制,即谷氨酸能苔状细胞发生兴奋,而篮状细胞等GABA能神经元却由于谷氨酸脱羧酶(GAD)的存在受到抑制。有研究将创伤引发的颞叶癫痫大鼠门区篮状细胞切除,结果发现齿状回颗粒细胞出现异常兴奋性。Buckmaster等对颞叶癫痫大鼠的谷氨酸脱羧酶mRNA进行原位杂交发现携带有谷氨酸脱羧酶的门区神经元数量大为减少。这些实验结果都表明篮状细胞能够抑制癫痫发作。“篮状细胞休眠学说”认为突触抑制的减弱并不是由于篮状细胞的选择性缺失,而是由于正常情况下激活篮状细胞的苔状细胞及其兴奋性传入纤维的选择性缺失,导致篮状细胞的失活,即“休眠状态”。正常海马组织中,门区苔状细胞激活篮状细胞产生抑制效应,而苔状细胞的大量缺失会造成篮状细胞的休眠状态及抑制性颗粒细胞的减少。4其他可能的感染机制4.1调节神经元的释放免疫组织化学和分子生物学证实癫痫患者海马区的神经调节作用出现紊乱。近来研究较多的是神经肽Y(NPY)。现己知的NPY受体亚型共有5种(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5),都为G蛋白偶联受体。目前人们普遍认为Y2受体是人脑中主要NPY受体,它广泛分布于海马、黑质外侧、丘脑、下丘脑、脑干等部位,而尤以海马处密度最高。传统观点认为NPY主要对进食过程进行调控,然而最近研究显示其在神经元兴奋性,尤其是在中间神经元的释放方面发挥着及其重要的作用。NPY能够通过减少突触前Ca2+的流入来减少突触的发生,还有研究结论倾向于NPY通过Y2受体的活化来抑制痫性电的释放。已有研究证实,神经肽Y与癫痫的发生及苔藓纤维细胞芽生有密切的关系。Tu等进一步证实内源性NPY能够降低边缘系统癫痫中苔状纤维再生从而抑制其兴奋性。值得一提的一点是,颞叶内侧硬化的海马区,Y2受体的数量是上调的,而Y1受体却表现下调趋势,这种现象很可能是NPY抗癫痫机制作用的结果。但是,Y2受体的增量调节是否能够起到有效控制齿状回颗粒细胞同步化兴奋性的作用尚有异议,因为有研究显示Y2受体的数量水平在人类普遍低于动物模型。4.2发挥重要作用另一种发病机制可能与缝隙连接有关。目前越来越多的研究倾向于缝隙连接在癫痫发作时神经元网络兴奋同步化的过程中发挥了重要作用。缝隙连接可使电信号及小分子物质在细胞间快速扩布,故能够促进神经元兴奋同步化活动的完成。进一步研究显示在体外癫痫模型中阻断缝隙连接即可减少癫痫样兴奋同步化活动的发放,反之强化缝隙连接可增加癫痫样兴奋同步化活动的发放。缝隙连接由连接蛋白构成,有研究发现人类癫痫病灶中间隙连接蛋白-43的mRNA表达显著增高。4.3基因改变与动物模型的关系近来研究不断发现人类颞叶癫痫的海马区广泛存在着基因表达模式的改变,甚至有些基因改变与在匹鲁卡品致慢性颞叶癫痫的动物模型上得到的结果相吻合。这些基因表达的改变涉及到细胞基质作用蛋白、细胞生长蛋白、细胞分化蛋白、细胞信号蛋白及信号转导调控蛋白等。4.4星形胶质细胞研究表明,神经胶质细胞与癫痫发生的关系十分密切。其中星形胶质细胞在癫痫活动中作用明显。在人和动物模型慢性癫痫及颅脑创伤早期,发现星形胶质细胞可释放出大量炎性介质;同时,星形胶质