第三代高亲脂性CCB乐息平的药理学基础及临床应用

第三代高亲脂性CCB乐息平®的

药理学基础及临床应用CCB在降压治疗中的地位乐息平®的药理特点乐息平®的临床应用目录对老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用对嗜酒患者有显著降压作用适于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用CCB治疗高血压的优势2007ESH-ESC指南：CCB增添优先适应证左室肥厚冠状动脉粥样硬化黑人高血压妊娠妇女颈动脉粥样硬化心绞痛老年单纯收缩期高血压2007年2003年ESH/ESC指南优先适应证GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.与其他类降压药相比，二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌症，

是临床使用中较安全的一类降压药物妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素转换酶抑制剂妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素受体拮抗剂房室传导阻滞（2或3度）心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米/地尔硫卓）肾功能衰竭、高钾血症利尿剂（抗醛固酮剂）快速性心律失常、心力衰竭钙拮抗剂（二氢吡啶类）外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼的患者哮喘房室传导阻滞（2或3度）β受体阻滞剂代谢综合征、糖耐量异常、妊娠痛风噻嗪类利尿剂相对禁忌症绝对禁忌症GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.利尿剂

受体阻断剂

受体阻断剂ACE抑制剂钙拮抗剂血管紧张素受体阻断剂(ARBs)GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2007,25:1105-1187.2007ESH-ESC指南：CCB的联合用药基础地位

再次得到肯定实线代表普通高血压人群首选的联合用药CCB在降压治疗中的地位乐息平®的药理特点乐息平®的临床应用目录

缓释剂型 控释剂型真正分子长效药物特点传统的短效制剂，一天多次给药，不良事件较常见通过制剂工艺改进，在胃肠道吸收时间延长，获得较长时间的血浆有效药物浓度长血浆半衰期，延长药物在血浆中存在的时间，在细胞膜上与受体结合的时间仍较短高细胞膜亲和力，血浆半衰期短，贮存在脂质双层深部，缓慢释放，生物学半衰期长，延长与钙通道结合时间，持久、平稳降压，不良事件更少代表药物维拉帕米,地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平等硝苯地平缓释片非洛地平缓释片硝苯地平控释片

氨氯地平

乐息平®（拉西地平）分类 第一代第二代

第三代ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997乐息平®是第三代真正分子长效且具高亲脂性的CCB

乐息平®的分子结构-芳香环正位是一个大的叔丁基，该基团具

高亲脂性，使乐息平获得高膜分配系数，储存于膜脂质深层，

缓慢释放NHC2H5OOCCH3CH3COOC2H5COOC(CH3)3CH3OOCCOOC2H5CINHCH3CH2OCH2CH2NH2NHCH3OOCCH3COOCH3CH3NO2乐息平®（拉西地平）氨氯地平硝苯地平叔丁基ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997开启关闭钙离子通道长时间关闭与受体紧密结合乐息平®‘储存处’磷脂钙离子乐息平®

乐息平®的高膜亲和作用机制ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997X-衍射定位显示：乐息平®定位于细胞膜脂质双层中深处2.001.000.00-1.00-2.00-2.7 -1.8 -0.9 0.00 0.9 1.8 2.7拉西地平的位置尼群地平的位置1.4nm0.7nm距膜中心的距离(nm)高低拉西地平浓度相对电子密度ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997膜脂质双层细胞外液受体蛋白(L型-Ca通道)DHP-CCBKinKout二氢吡啶类CCB（DHPs）作用的三室模型二氢吡啶类CCB在膜脂质双层，细胞外液及受体蛋白之间不断流动。膜内及膜外的药物浓度取决于该药物的流进、流出速度（Kin&Kout）以及膜分配系数。膜分配系数HerbetteLG,etal.JCardiovacPharm1994,23(Suppl5):S90-S93.膜分配系数(

1000）膜胆固醇:磷脂构成比乐息平®膜分配系数*较氨氯地平等更高，在不同胆固醇水平时也保持高膜分配系数，更适合于伴动脉粥样硬化的老年高血压患者HerbetteLG,CalciumAntagonists:MembraneBinding,DurationofActionandantiatheroscleroticPotentialEffect,UniversityofConnecticutHealthCenter,Connecticut,USA*膜分配系数是药物在细胞膜内浓度达平衡状态时的参数，其越高代表膜内有效药物浓度越高HerbetteLG,etal.JCardiovacPharm1994,23(Suppl5):S90-S93.入膜速率t1/2=30mint1/2<30sec出膜速率*t1/2=53mint1/2=5min药物乐息平其他DHPs乐息平®在细胞膜中分布平衡缓慢*膜中胆固醇含量增加时，出膜速率加快

HerbetteLG,etal.JCardiovacPharm1994,23(Suppl5):S90-S93.体外实验：乐息平®对兔基底动脉舒张作用不因清洗而消失，提示乐息平®高膜亲和力而缓慢释放的药理作用K+60mM乐息平®

1nMK+60mM清洗60分钟1gK+60mM氨氯地平10nMK+60mM清洗60分钟1g舒张舒张舒张不舒张ZanchettiA.Lacidipinethemomograph,Adis,Milan,1997IC50

(nmol)7004003002001000500600维生素E乐息平®维拉帕米ZanchettiA.Lacidipine.TheMonograph.Milan:AdisInternational,1997氨氯地平尼莫地平硝苯地平IC50=获得50%最大可能抑制作用所需剂量乐息平®的抗氧化作用强于其他CCB，其作用于细胞膜内的抗氧化作用是抗动脉粥样硬化的重要作