经尿道膀胱壁逼尿肌a型肉毒毒素重复注射治疗脊髓损伤

经尿道膀胱壁逼尿肌a型肉毒毒素重复注射治疗脊髓损伤

在尿肌强化和尿肌肉毒素注射的基础上，侧尿肌肉毒素注射液是近年来开发的一种治疗方法，允许尿肌反射细胞并生成神经源性尿失禁。我们于2002年9月首先在国内开展此技术治疗脊髓损伤后逼尿肌反射亢进和神经源性尿失禁。现6例患者已重复注射3次,结果如下。1影像尿动力学检查及预防感染方案1.1临床资料损伤平面在骶髓以上的完全性脊髓损伤患者6例,男5例,女1例。年龄35~46岁,平均40岁。其中胸段损伤5例,颈段损伤1例,平均病程(4.29±1.32)年。患者均表现为单侧或双侧肾积水,严重尿失禁,口服抗胆碱药物托特罗定治疗效果不佳。患者治疗前后均记录1周的排尿日记,并行影像尿动力学检查。排尿日记使用国际尿失禁咨询委员会推荐的短版本,内容包括间歇导尿次数、导尿量、尿失禁次数、尿失禁量(尿垫试验)、饮水量等。影像尿动力学测定参数包括最大膀胱测压容积、最大逼尿肌反射收缩幅度、充盈末逼尿肌压力、充盈期膀胱顺应性。1.2手术方法A型肉毒杆菌毒素由兰州生物制品研究所提供,剂型为100U/支。患者全部采用截石位,在局麻或局麻+静脉麻醉下行经尿道膀胱镜下A型肉毒毒素膀胱壁注射:常规插入F21膀胱操作镜,将300UA型肉毒毒素用15ml生理盐水稀释,经膀胱镜插入F6膀胱注射针,分别注射于膀胱底部、顶部、两侧壁,共30点,每点0.5ml,约10U肉毒杆菌毒素,尽量避开膀胱三角区和膀胱颈;注射深度为膀胱壁浅肌层,避免穿透膀胱壁。术后常规留置尿管1~3d,口服抗生素预防感染。血尿消失后拔除尿管,恢复间歇导尿,持续记录1周排尿日记,疗效稳定后再行影像尿动力学检查。1.3统计学处理对治疗前后排尿日记及尿动力学各参数进行配对t检验方法。2尿失禁患者的尿动力学变化6例患者均重复注射3次,3次平均起效时间10.5d(5~21d);3次注射间隔时间分别平均为8.9个月和5.8个月。3次注射后,所有患者平均尿失禁次数、平均导尿量均有改善(P<0.05)。尿动力学测定显示,增加了平均最大膀胱测压容积、降低了平均充盈末逼尿肌压力(P<0.05)。见表1。3月后,17%(1/6)患者因症状改善有所恢复而同时服用托特罗定推荐剂量治疗。所有患者随访6个月,未观察到明显毒副作用。有3例患者在第3次注射术中取膀胱壁组织活检,病理回报为乳头状膀胱炎和息肉状膀胱炎。3肉毒素肌肉注射给予大鼠睾丸后的毒性作用骶髓以上的脊髓损伤尿动力学表现多数为逼尿肌反射亢进、膀胱顺应性下降、膀胱测压容积减小、反射性尿失禁、膀胱内持续高压、储尿期逼尿肌压力>40cmH2O,可导致膀胱输尿管返流,以至肾盂积水、肾功能损害。所以临床上治疗逼尿肌反射亢进的原则为降低膀胱内压力,增加膀胱容量,实现低压储尿、低压排尿,以减少对上尿路损害。目前的治疗主要依赖于抗胆碱能药物来部分阻断逼尿肌副交感传出纤维,拮抗外周M受体、盆神经节内N1受体及中枢胆碱能受体而抑制膀胱收缩。但是这类药物有一定的副作用,并且在一些症状严重的患者中不能达到足够的重建储尿功能的疗效。膀胱扩大成形术(乙状结肠或回肠膀胱扩大术)虽然可以治疗脊髓损伤后低顺应性、小容量膀胱,但是其创伤性往往不能被脊髓损伤患者所接受。于是相继出现了新的微创治疗方法,如辣椒辣素膀胱内灌注、膀胱壁肉毒毒素注射、阴部神经调节、S3骶神经调节等。近年来,随着人们对肉毒杆菌毒素认识的增加,其应用范围也越来越广泛。肉毒杆菌毒素(botulinumtoxins,BTX)根据抗原性的不同,可分为A、B、C、D、E、F、G7型,是目前自然界中所知道的细菌毒性最强的嗜神经毒毒素。BTX的不同血清型有着不同的蛋白结构、复合类型、活化阶段以及细胞间不同的靶蛋白。其中BTX-A是泌尿科中应用、研究得最广泛的肉毒毒素类型。BTX能够抑制胆碱能神经末梢去极化时乙酰胆碱的释放,使其不能由运动神经进入神经肌肉接头的突触结构。当肉毒素肌肉内注射后,与神经突触前膜产生强亲和作用,使肌肉产生暂时化学性去神经支配,出现肌张力降低,从而发挥使肌肉瘫痪的作用,在肌肉痉挛状态下可直接降低神经的活性。骨骼肌的暂时松弛和化学性去神经支配效果一般持续3~6个月,而在平滑肌中注射,这种效果应该能持续更长时间。Schurch等首次报道将BTX-A注射入人类逼尿肌是松弛脊髓损伤患者反射亢进逼尿肌的有效方法,可以抑制膀胱过度活动、增加膀胱容积;治疗后患者膀胱测压容积和最大容积明显增加,疗效可持续6~12个月。与我们的结果一致。本次研究中,所有患者均重复注射3次。从表中可以看到,每次注射前各项数据均相似,说明BTX-A具有使肌肉暂时性的化学性去神经支配特点,随着时间的推移,运动神经细胞轴突的新芽生长,并形成新的运动终板,当最初的运动终板被重建时,又恢复到原有的支配肌肉特性,因此会再次出现肌痉挛症状。这时再次注射一般仍可出现效果。由于重复注射BTX导致膀胱壁特性的远期改变,目前还没有文献报道。Cayan等在老鼠膀胱逼尿肌中注射BTX,研究在化学性膀胱炎老鼠模型中,肉毒素改善膀胱功能的效果和组织学改变。他们发现,在治疗组和对照组的老鼠逼尿肌中,肥大细胞计数和白细胞浸润没有差别。本组3例患者在第3次注射中取膀胱壁组织活检,光镜下为粘膜下层毛细血管扩张,肌层有肥大细胞和浆细胞浸润,只具有一般膀胱炎症表现。所以重复注射肉毒素后膀胱壁组织是否会有形态学改变,还需要我们长期进一步观察。所有患者在为期6个月的随访过程中,未观察到明显毒副作用。这主要考虑为BTX注入肌肉后,与突触前膜有很强的亲和作用,毒素很少有机会进入血液或通过血脑屏障,故不产生系统性或全身的毒副作用有关。多年来,接受肉毒素成功治疗的患者都没有快速抗药反应或增加药物剂量。在一些BTX应用的慢性疾病中,有报道产生了中和抗体,这些抗体可以妨碍BTX的治疗效果,但是没有给患者造成安全隐患。我们注意到,3次重复注射间疗效持续时间似有缩短的倾向,这是否和机体内有中和抗体形成有关,还需我们进一步