过敏性支气管肺曲霉病ABPA又称变应性支气管肺曲霉病

过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）又称变应性支气管肺曲霉病，是过敏性支气管真菌病中最常见和最具特性性的一种疾病，1952年在英国首先报道。其致病曲霉以烟曲霉最常见，黄曲霉、稻曲霉、土曲霉偶可见到。急性期重要症状有喘息、咯血、脓痰、发热、胸痛和咳出棕色痰栓。\o"点击查看‘科普文章’"变应性支气管肺曲菌病变应性支气管肺曲菌病是嗜酸粒细胞肺炎合并曲菌病。过敏性支气管肺曲霉病病因ABPA大部分病例是由于对曲霉菌高度过敏所致，特别以烟曲霉最常见，对曲霉敏感的特应性个体吸入高浓度烟曲霉的孢子是该病的重要致病途径。过敏性支气管肺曲霉病临床体现1.典型体现急性期重要症状有喘息、咯血、脓痰、发热、胸痛和咳出棕色痰栓。其中咯血绝大多数为痰血，但有少数患者咯血量偏大。急性期症状持续时间较长，往往需要激素治疗六个月才干消退，少数病例演变为激素依赖期。由于对急性发作期界定不一，其发生频率报道不一。ABPA即使哮喘症状较轻，但有近半数患者需要长久局部吸入或全身应用激素。2.不典型体现偶见ABPA与曲霉球同时存在。ABPA在极少数患者也能够出现肺外播散，如出现脑侵犯、脑脊液淋巴增多、胸腔积液等。3.ABPA的临床病程分为5期并非每个患者都要通过5期的临床病程。第Ⅰ期（急性期）重要特点为发作性症状，如喘息、发热、体重减轻等。IgE水平明显升高，嗜酸性粒细胞增多，肺部浸润影，血清IgE－Af和IgG－Af阳性。第Ⅱ期（缓和期）普通靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制症状，X线胸片正常，血清IgE－Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高，血清IgE水平减少但未恢复正常，无嗜酸性粒细胞增多。在治疗6～12周内血清IgE下降了35%～50%或经口服糖皮质激素治疗6～9个月停用激素后，超出3个月没有病情加重即可定义为“完全缓和”。第Ⅲ期（加重期）多数患者体现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需亲密监测。第Ⅳ期（激素依赖期）体现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才干控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓和也难以停药。血清IgE水平升高或正常。普通X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片体现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例在此期得到诊疗。第Ⅴ期（纤维化期）患者常有广泛的支气管扩张、肺纤维化、肺动脉高压、固定的气流阻塞、严重不可逆的肺功效损害等，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺少活动期的体现，预后较差。过敏性支气管肺曲霉病检查血清总IgE升高，现在诊疗原则中血清总IgE升高所采用的界值普通为1000IU/ml，如果采用另一种界值1000ug/L（相称于417IU/ml）可能会造成对ABPA的过分诊疗，曲霉沉淀素抗体阳性，血清特异性IgE和IgG抗体升高。周边血嗜酸性粒细胞增加。ABPA非特异性的影像体现为重复性、移行性的肺浸润影，80%～90%患者出现不同程度的肺浸润，从小片状至大片状的整叶实变，大多出现于病程的某一阶段，并不总是与急性症状有关联。30%～40%患者出现普遍性肺过分充气或肺容积减少。ABPA的特异性影像体现为以上叶为主的中心性支气管扩张，CT扫描可见支气管管壁增厚、管径扩张和双轨征、印戒征，由于分泌物痰栓阻塞支气管可体现为条带状、分支状或牙膏样、指套样阴影。黏液嵌塞也是ABPA常见、并有一定特性性的X线征象，有37%～65%患者在病程某一时间有黏液嵌塞的X线证据，占全部一过性病变的近1/3。典型体现为2～3cm长、5～8mm直条状或指套状分叉的不透光阴影从磨玻璃样到实变影，以及因痰栓引发的肺不张等，晚期可出现肺气肿和纤维化等。影像学变化以肺上叶变化更常见，为下叶的2～3倍。ABPA患者的肺功效损害涉及肺通气功效和气体交换功效的异常，重要取决于疾病的活动程度。一定程度上可逆的阻塞性通气功效障碍最为常见。慢性ABPA患者晚期出现肺纤维化时可体现为限制性通气功效障碍、弥散障碍和固定的气流受限。有研究表明，ABPA可逆性气道阻塞伴弥散量减少与肺容积减少相平行。随着病程进展，常出现不可逆性气道阻塞及不同程度的肺纤维化，肺功效损害进一步加重。过敏性支气管肺曲霉病诊疗1.ABPA最初诊疗根据RosenbergPatterson的诊疗原则涉及（1）重要原则①支气管哮喘；②存在或以前曾有肺部浸润；③中心性支气管扩张；④外周血嗜酸性粒细胞增多（1000/mm3）；⑤烟曲霉变应原速发性皮肤实验阴性；⑥烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；⑦血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高；⑧血清总IgE浓度增高（>1000ug/l）。（2）次要诊疗原则涉及①多次痰涂片或曲霉培养阳性；②咳褐色痰栓；③曲霉变应原迟发性皮肤反映阳性。2.1997年Greenberger上提出了ABPA的最低诊疗原则①哮喘；②皮试曲霉抗原呈阳性速发反映；③血清总IgE升高；④血清抗烟曲霉IgE增高和（或）IgG水平升高；⑤现在或既往肺浸润诊疗为ABPA-S；⑥合并中心性支气管扩张者诊疗为ABPA-CB。3.美国感染学会制订的曲霉病诊治指南中ABPA的诊疗（1）有7条重要原则①支气管阻塞症状发作（哮喘）；②外周血嗜酸性粒细胞增多；③曲霉变应原速发性皮肤实验阳性；④血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；⑤血清总IgE浓度增高；⑥肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影；⑦中央型支气管扩张。（2）次要诊疗原则涉及①痰涂片和（或）培养重复找到曲霉；②咳出棕色黏液栓或斑片的病史；③血清曲霉特异性IgE抗体增高；④曲霉变应原迟发性皮肤实验阳性。过敏性支气管肺曲霉病鉴别诊疗需与哮喘、慢性嗜酸粒细胞肺炎、Churg-Strauss综合征、肺结核等相鉴别。在ABPA出现肺浸润者，周边血嗜酸性粒细胞增加和总IgE升高（平均～14000ng/ml）均相称明显，能够与曲霉皮试阳性哮喘患者明确分辨。过敏性支气管肺曲霉病治疗糖皮质激素治疗能够缓和和消除急性加重期症状，并可防止永久性损害如支气管扩张、不可逆性气道阻塞和肺纤维化的发生。推荐应用泼尼松，剂量根据临床症状、X线体现和总IgE水平酌定。变应性支气管肺曲霉菌病变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA)是机体对寄生于支气管内曲霉菌（重要是烟曲霉菌）产生的变态反映性炎症。该病常在患有慢性哮喘或囊性纤维化（CF）患者的基础上发生。ABPA是1952年由英国学者Hinson等首先在哮喘患者中发现的。1968年由Patterson等报告了美国首例ABPA。变应性支气管肺曲霉病过去认为ABPA是一种少见病，近年来由于血清学和影像学诊疗办法的进展，ABPA的诊疗率明显提高。Agarwal等近来报告在印度北部确诊的ABPA126例。由于缺少统一的诊疗原则和标化的诊疗实验，有关ABPA的发病率文献报道各异，在慢性持续性哮喘患者中发病率为1～2%，囊性纤维化患者中为2～15%。某些学者认为可将ABPA看作是哮喘的并发症。一、发病机制迄今为止，ABPA的发病机制尚不完全清晰。健康人由于有支气管粘膜－上皮屏障功效、粘液纤毛去除功效和肺泡巨噬细胞的吞噬作用，曲霉孢子经呼吸道吸入后即被去除，不会引发ABPA。仅特异体质者吸入曲霉孢子后才会造成ABPA。ABPA的发生也与宿主的基因表型有关。遗传学研究发现HLA-DR2和HLA-DR5基因型与易感者之间有亲密关系。曲霉孢子吸入后黏附在气道上皮细胞表面或细胞之间发育生长成为菌丝。在此过程中释放蛋白水解酶和其它毒性物质，破坏气道上皮并激活上皮细胞。激活的上皮细胞释放一系列炎症前细胞因子和细胞趋化因子启动炎症反映，同时被蛋白水解酶破坏的上皮层增强了对曲霉抗原和其它变应原转运和递呈，进而诱导Th2型免疫反映，产生IL-4、IL-5、IL-13，其中IL-4和IL-13诱导B细胞产生IgE并激活肥大细胞，IL-5使嗜酸细胞脱颗粒。由特异性IgE介导的I型变态反映引发气道壁和周边组织的损害，出现支气管痉挛，腺体分泌增多，临床上体现为喘息、咳痰。另外抗原持续存在气道诱发了局部炎症，形成黏液栓，造成中心性支气管扩张，嗜酸细胞分泌多个致纤维化因子以及特异性IgG介导的Ⅲ型变态反映引发气道重构，最后致肺纤维化。二、病理学特性ABPA的病理变化早期重要体现为支气管壁大量单核细胞和嗜酸性细胞浸润，但不发生组织侵袭。后来出现黏液嵌塞、中心性支气管扩张和嗜酸细胞性肺炎，进一步发展为慢性细支气管炎和非干酪性支气管肉芽肿，晚期则出现广泛肺纤维化。三、临床体现1、症状和体征ABPA以小朋友与青年人多发，患者常有哮喘或其它过敏性疾病史，小朋友期间容易发病，糖皮质激素依赖的哮喘患者也易发生。临床可体现为急性或慢性过程。本病临床最常见症状为喘息，急性发作时可有发热、咳嗽、头痛、全身不适、咳白色或粘液泡沫痰，可有金棕色或墨绿色胶胨样痰栓，部分患者出现咳血。慢性期除有肺纤维化造成的呼吸困难、全身乏力和紫绀等症状外，还可出现支气管扩张合并感染的症状。体检时两肺可闻及哮鸣音，病程长的有肺气肿征象、杵状指(趾)和持续发绀等体现。2、影像学变化急性期的肺浸润可呈一过性、持续性，以肺上叶为多见。一过性变化重要为肺浸润、粘液填塞、或病变气道内的分泌物所致，体现为牙膏征、双轨征和手套征。慢性期可体现为永久性变化，涉及中心性支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊状扩张，远端支气管可正常，这种特性性的中心性支气管扩张对诊疗ABPA有重要意义。后期变化可有空腔形成、局限性肺气肿、上叶肺不张以及肺纤维化等体现。3、肺功效变化急性期肺功效体现为可逆性阻塞性通气功效障碍，慢性期则体现为混合性通气功效障碍和弥散功效减少。4、实验室检查ABPA患者痰液检查涂片可发现曲霉菌菌丝，培养曲霉菌生长。但是大部分ABPA患者痰培养曲霉菌呈阴性。外周血嗜酸性细胞增高。血清总IgE水平升高>1000ng/mL。血清抗烟曲霉沉淀抗体90%以上患者可呈阳性反映。血清特异性抗烟曲霉IgE、IgG抗体增高2倍以上有临床意义，可视为疾病活动的敏感指标。四、诊疗原则Greenberger和Patternson界定的ABPA诊疗原则为：1、支气管哮喘；2、存在或以前曾有肺部浸润；3、中心性支气管扩张；4、外周血嗜酸性细胞增多（1000/mm3）；5、烟曲菌变应原速发性皮肤实验阳性6、烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；7、血清抗曲霉特异性IgE、IgG抗体增高；8、血清总IgE浓度增高（>1000ng/ml）。上述第6、7、8条指标阳性则可定为ABPA的血清学诊疗。烟曲霉皮试阳性是诊疗ABPA的必要条件。若皮试阴性，则能够排除ABPA。皮试涉及皮肤点刺实验和皮内实验，组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。皮肤点刺实验敏感性稍差但安全性好。先进行皮肤点刺实验，若阴性再进行皮内实验，仍然阴性者则可排除ABPA。皮试阳性则应进一步作血清学检查。诊疗未明的可疑患者6～12月后或症状发作时再次进行血清学检测。诊疗尚有疑问时不必急于治疗。根据患者与否出现支气管扩张将ABPA分为两个亚型：即有支气管扩张的ABPA（ABPA-CB）和无中心性支气管扩张的ABPA，称为ABPA一血清阳性型（ABPA-S）。五、临床分期为了指导ABPA的治疗，将ABPA的临床病程分为5期，但每个病例的分期可能并不十分清晰，也并非全部患者都要通过5期的临床病程。第I期（急性期）：重要特点为哮喘发作症状，IgE水平明显升高，嗜酸性细胞增多，肺部浸润影，血清IgE—Af和IgG—Af阳性。个别病例可无哮喘。此期诊疗的病例极少。第II期（缓和期）：哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制。血清IgE水平减少但未恢复正常，无嗜酸性细胞增多，X线胸片正常，血清IgE—Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。患者以往若未得到诊疗，此期发现仍较困难。第Ⅲ期(加重期)：只有以往确诊的患者通过检查才可能明确。多数患者体现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE的升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需亲密监测。第Ⅳ期(激素依赖的哮喘期)：体现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才干控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓和也难以停药。血清IgE水平升高或正常。普通X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片体现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例在此期得到诊疗。第V期(肺间质纤维化期)：临床体现为肺纤维化的症状，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺少活动期的体现。常现不可逆性的肺损害，预后较差。六、与真菌致敏的严重哮喘区别真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或造成慢性持续性哮喘，真菌涉及链格孢菌、曲霉菌、枝孢菌和青霉菌等。许多作者将此称为真菌致敏的严重哮喘（severeasthmawithfungalsensitisation，SAFS）。SAFS与ABPA的临床体现与实验室检查有些相似之处，但又有许多不同，Denning等将两者的临床特性总结为表1。有关SAFS与ABPA之间的关系，现在尚不清晰，涉及基因表型等还需作进一步研究。七、治疗1、糖皮质激素现在仍认为口服糖皮质激素是ABPA的基本治疗药品。治疗目的是克制炎症反映和机体对曲霉菌抗原发生的免疫反映。在急性期应用糖皮质激素能够快速缓和哮喘症状，减少血清IgE水平，去除肺部浸润阴影，避免病情加重。但单纯IgE升高而全身状况良好者可不必采用激素治疗。有肺浸润的I和III期的患者对糖皮质激素有效，常在1～2个月后肺浸润完全消失，呼吸道症状缓和。6周后血清总IgE可下降最少35%。但多数患者血清总IgE是很难恢复到正常的。ABPA的治疗取决于患者的分期，对于急性期(I期)患者，泼尼松0.5mg/kg·d持续4～6周至肺浸润影吸取、哮喘症状控制、血清总IgE减少，疾病进入缓和期，然后糖皮质激素改为隔日疗法，并逐步减量，直至停用。对于缓和期(II期)患者，患者可稳定数月至数年，但会有发作，体现为血清总IgE升高、临床症状复发、X线出现肺浸润影以及外周血嗜酸性细胞增加，此时需要短程糖皮质激素疗法。对于Ⅳ期患者，需长久应用糖皮质激素控制哮喘，普通应用较低的糖皮质激素剂量的隔日疗法。对于第V期患者，则不需要使用大剂量糖皮质激素，治疗原则为控制感染与对症疗法。现在，激素治疗方案尚不统一，Greenberger等提出的方案为：开始用泼尼松0.5mg/kg，每日1次，共2周；继以0.5mg/kg/d，隔日1次，共6～8周，然后试行减量，普通为每2周减5～l0mg，直至停药。需注意的是，糖皮质激素不能长久大量应用，普通应用二个月后开始减量至最低维持量，甚至停用。如患者持续六个月未再出现ABPA发作，阐明患者已进入缓和期。而患者因哮喘需持续应用糖皮质激素治疗则表明患者进入Ⅳ期。2、抗真菌药品气道内曲霉菌的持续存在与ABPA的发生、发展亲密有关，使用抗曲霉菌的药品治疗能够去除或者减少支气管内定植的曲霉菌，减轻免疫反映，缓和哮喘症状，并能减少糖皮质激素的用量。伊曲康唑能够克制皮质激素在肝脏的代谢，增加激素的作用。Salez等报道，采用伊曲康唑治疗l4例ABPA，单用激素治疗，ABPA加重平均为2.4±0.2次/年，4例加重≥3次/年。联合伊曲康唑口服200mg，每日1次，共一年，临床症状明显改善，ABPA加重降至0.9±0.4次/年(P<0.01)。平均口服激素剂量从22.0±3.3mg/d减少至6.5±2.3mg/d，伊曲康唑结束治疗时停止口服激素7例。伊曲康唑治疗期间肺功效明显改善，FEV1从1433±185ml增加至1785±246ml(P<0．01)；血液嗜酸性细胞、血清抗烟曲霉沉淀素抗体明显减少，但特异性IgE水平无明显变化。Salez认为伊曲康唑能有效地防止并控制ABPA急性加重，减少或停用口服激素。但伊曲康唑治疗ABPA的疗程及远期疗效，尚有待于进一步研究。Wark等对29例稳定时ABPA患者用伊曲康唑与安慰剂进行对照研究，治疗组15例，用伊曲康唑400mg/日，对照组14例，持续16周。治疗成果，治疗组每七天痰液嗜酸性细胞减少35%，对照组无减少（P<0.1）；治疗组痰液嗜酸细胞阳离子蛋白每七天减少42%，对照组减少23%（P<0.1）；治疗组血清IgE减少（310IU/ml），对照组增加（18IU/ml）；治疗组烟曲霉特异性IgG减少（15.4IU/ml），对照组增加（3.7IU/ml，P=0.3）。与对照组相比，治疗组急性加重明显减少，P=0.03。成果表明伊曲康唑作为ABPA的辅助治疗是有效的。Stevents等报告了55例皮质激素依赖的ABPA患者用口服伊曲康唑和安慰剂治疗的多中心临床研究成果。治疗分为二期，第一期为双盲、随机、对照实验，伊曲康唑组使用200mg，每日2次，共16周。第二期为开放期，两组患者均用伊曲康唑治疗，每日200mg，共16周。研究中