慢性粒细胞白血病CML的诊疗和治疗

慢性粒细胞白血病（CML）的诊疗和治疗陈宝安

主任医师专家东南大学附属中大医院

血液科【疾病介绍】慢性粒细胞白血病(chronic

myelogenous

leukemia，CML)是一种以外周血中性粒细胞增高并出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高和脾肿大为特性、来源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病开始为持续时间较长的慢性期(chronicphase，CP)进而进入时间较短的加速期(accelerate

phase,AP)最后演变为急变期(blasticphase,BP)。白血病细胞有特性性t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成Ph染色体。电离辐射能够使CML发生率增高。CML的年发病率约为1/100,000人口，约占成人白血病的15%～20%，男性：女性约为1.4:1。CML的发病基础是t(9;22)(q34;q11)染色体易位造成位于9q34断裂区的ABL基因与22q11断裂区的BCR基因形成BCR-ABL融合基因，后者含有极高的蛋白酪氨酸激酶活性，通过变化某些核心的调节蛋白磷酸化状况激活多个信号传导途径，如通过激活参加细胞增殖和分化调控的Ras信号途径，使祖细胞数量增多，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，从而使未成熟粒细胞不停扩增。BCR-ABL的另一种作用机制是通过干扰β1整合素的功效造成CML细胞的细胞粘附功效缺点，使未成熟细胞释放至外周血并迁移至髓外部位。另外，BCR-ABL通过克制细胞凋亡可造成髓系细胞不停扩增。约20％～40%的CML患者确诊时无症状，由查体检查血常规而得以发现。常见体现有疲劳、劳动力减低、腹部不适和胃部饱胀、体重减轻和多汗。在进入急变期后普通状况明显变差，伴有严重贫血、血小板减少和明显脾脏肿大的有关症状。随着治疗办法的进步，现今本病患者的中位生存期已达5～7年。【诊疗要点】CML慢性期诊疗不困难。根据临床体现，凡有不明因素的持续性白细胞数增高、有典型的血象与骨髓象变化、中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低或呈阴性、脾脏肿大、骨髓细胞Ph染色体和/或BCR/ABL融合基因阳性，诊疗即可拟定。确诊后应予以精确地分期。预后及治疗方案选择与病期亲密有关。慢粒白血病的整个病程分为三个期：慢性期、加速期和急变期。各期诊疗要点以下。（一）

慢性期：1.脾大，可有发热、乏力、厌食、体重减轻等症状。2．血象：白细胞明显增高（＞30×109/L）,以中幼、晚幼及杆状核粒细胞为主，原始细胞＜10%，嗜酸、嗜碱粒细胞增多，可见少量有核红细胞。3．骨髓象：骨髓增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼及杆状核粒细胞增多，原始细胞＜10%。4．中性粒细胞NAP积分明显减少或阴性。5．Ph染色体阳性和/或BCR/ABL融合基因阳性。6．CFU-GM集落或集簇明显增加。（二）

加速期诊疗要点：有下列一项或一项以上即可诊疗。1．

外周血或骨髓中原始细胞10～19%。2．

外周血嗜碱粒细胞≥20%。3．

与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×109/L或治疗无效的持续性血小板增多（＞1000×109/L）。4．

进行性脾肿大和白细胞增多，治疗无效。5．

克隆演化的细胞遗传学证据（即出现CML慢性期初诊时没有的额外遗传学异常）。6．

成片成簇的巨核细胞增殖，伴有明显的网硬蛋白增多或胶原纤维化，和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML加速期，这些体现尚未通过大系列临床研究分析，因而尚未明确它们与否为CML加速期的独立诊疗原则，但它们常与上列的一项或一项以上特性同时出现。（三）急变期：具下列之一者，可考虑为急变期1．原始细胞在外周血或骨髓中＞20%。2．有髓外原始细胞浸润。3．骨髓活检可见大片灶或簇状分布的原始细胞。【治疗】CML的疗效判断涉及血液学缓和、细胞遗传学缓和（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓和（即BCR-ABL融合基因转阴率）(表4-1-1)，由于此三种不同的缓和程度与CML患者的生存期明显有关，因此当代CML治疗的重要目的是如何提高后两者的缓和率，争取患者获得长久无病生存。表4-1-1CML疗效判断原则疗效水平

定义完全血液学缓和

血细胞计数完全正常，且白细胞<10×109/L,血小板<450×109/L,白细胞分类计数正常，无髓外白血病体现部分血液学缓和

除①外周血白细胞分类计数可见幼稚细胞，②血小板>450×109/L但较治疗前下降50%，③仍有脾脏肿大但较治疗前减小50%，余同完全血液学缓和微小细胞遗传学缓和

Ph阳性细胞35%～90%部分细胞遗传学缓和

Ph阳性细胞1%～34%完全细胞遗传学缓和（CCR）Ph阳性细胞0%明显细胞遗传学缓和（MCR）Ph阳性细胞0%～35%明显分子生物学缓和（MMR）BCR-ABLmRNA水平减低≥3个对数级完全分子生物学缓和（CMR）RT-PCR检测BCR-ABL为阴性1．

常规治疗

CML就诊或复发时常有高尿酸症，因此，治疗前应予别嘌呤醇(allopurinol)，300mg/d，口服，并充足补液以维持尿量；如果患者有大量细胞溶解的危险因素，则别嘌呤醇给药量及给药次数均应增加，并应维持尿量在150ml/h。由于别嘌呤醇可出现过敏性皮炎，因此在白细胞数下降至正常、脾肿大明显缩小、无明显高尿酸血症后应停用。2．

格列卫（Gleevec）

格列卫，亦称STI-571(Signaltransductioninhibitor-571,STI-571)，是一种BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶的竞争性克制剂。1998年6月格列卫开始Ⅰ期临床实验，共83例干扰素治疗失败的慢性期CML患者按25-1000mg/d共分14个剂量组接受了治疗，成果证明获最大临床疗效的最低剂量为300mg/d，54例接受300mg/d或以上剂量的患者中53例（98%）获完全血液学缓和（CHR），31%的患者获明显细胞遗传学缓和（MCR）。受此成果鼓舞，58例慢粒急变或Ph+急性白血病患者接受了治疗，剂量为300mg-1000mg/d,55%（21/38例）的CML急粒变和70%（14/20例）的Ph+ALL患者获血液学疗效。药代动力学研究成果表明给药剂量300mg就可达成体内药效药品浓度（1μM），给药剂量为400mg时，稳态峰浓度为4.6μM，随即维持浓度为2.13μM，半衰期为19.3小时，提示每日给药一次即可。其后454例CPCML、181例APCML和229例BPCML患者进入了Ⅱ期临床实验，完全血液学缓和率分别为91%、69%和29%，明显细胞遗传学缓和率分别为55%、24%和16%。5月10日该药获美国FDA同意上市。干扰素和STI571国际随机研究（IRIS）的Ⅲ期临床实验成果表明新确诊的CMLCP期患者采用STI571作为第一线治疗在血液学和细胞遗传学疗效、治疗耐受性、向AP及BC转化的可能性等方面均好于干扰素+小剂量阿糖胞苷，随访至42个月，选用STI571作为首选治疗的患者，其CHR为98%，MCR为91%，完全细胞遗传学缓和（CCR）为84%，无进展生存率（PFS）为94%。最新随访成果表明：①伊马替尼用于初诊的CML长久治疗含有良好的耐受性和有效性；②治疗54个月时累积获得的最佳MCR和CCR分别为92%和86%；③治疗12个月时获得CCR的患者97%在54个月内未进展至加速期/急变期；④治疗12个月内获得BCR-ABL≥3-log减少的患者100%在54个月内未进展至加速期/急变期；⑤在最初就接受格列卫治疗的患者中第4年进展到AP/BC的<1%，比前三年每年发生进展的比率低；⑥在第54个月，随即分派到伊马替尼组的患者有超出90%的病人仍然生存，使用伊马替尼达成CCR的患者会长久的获益，即使是处在Sokal评分高危组的患者；⑦最初就接受格列卫治疗并能较好的继续使用格列卫的患者，不会增加疾病进展率。STI571现已替代干扰素成为各期CML患者的原则首选药品治疗。NCCNCML治疗指南CML的初始治疗仅只有格列卫和临床实验。CML慢性期格列卫的推荐剂量为400mg/d。格列卫治疗期间应定时进行全血细胞计数和白细胞分类、细胞遗传学和定量RT-PCR监测（表4-1-2），如出现下列状况则考虑将剂量从400mg/d加至600mg/d，或从600mg/d加至800mg/d：①疾病进展；②3个月后仍未获得完全血液学缓和；③6个月仍未获得重要细胞遗传学缓和；④12个月仍未获得完全细胞遗传学缓和；⑤先前已获得的血液学或细胞遗传学缓和丧失。影响格列卫疗效的重要预后因素有：治疗前患者Sokal积分和细胞遗传学疗效。Hasford等的研究发现：低危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者生存的可能性为74%（CI63%-85%）；低危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者生存的可能性为20%（CI10%-31%）；中危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者生存的可能性为60%（CI45%-75%）；中危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者生存的可能性为12%（CI5%-19%）；高危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者生存的可能性为0（CI0-0）；高危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者生存的可能性为11%（CI1%-20%）。表4-1-2

格列卫治疗期间疾病监测推荐意见

全血细胞计数和

细胞遗传学

定量RT-PCR

白细胞分类

（骨髓）

（外周血）诊疗

每七天一次至血细胞计数稳定

治疗前

治疗前完全血液学缓和

每2～4周

每3～6个月

每3个月完全细胞遗传学缓和

每4～6周

每12～18个月

每3个月明显分子生物学缓和

每6周

每12～18个月

每3个月完全分子生物学缓和

每6周

每12～18个月

每3个月格列卫治疗慢性期CML的持续时间仍是一种现在尚未回答的问题，这方面的资料很有限，现仅有6个个案报道，这些格列卫治疗后获CCR（且最少在停药前有1次PCR阴性）的患者在停药后又出现了Ph+细胞，其中3例再次用药后都有效。这些患者的经验提示应用格列卫治疗获得CCR后，应当继续治疗并且采用对的的办法监测BCR-ABL，以防复发。格列卫治疗另一种问题是耐药（表4-1-3）。原发性血液学耐药发生率约为5%，慢性期CML患者更常见的是细胞遗传学耐药，其发生率约为15%。格列卫耐药的机制重要有BCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，重要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90%，另首先是BCR-ABL过体现，约占耐药患者的10%）和BCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。克服格列卫耐药的重要方略有：加大格列卫用药剂量（800mg/d）、使用新的ABL克制剂（Nilotinib,400mg，po，bid;Dasatinib,70mg，po，bid）、使用下调BCR-ABL蛋白的药品（如Geldanamycin，17-AAG）以及联合使用其它信号转导克制剂（如法尼基克制剂）等。表4-1-3

格列卫耐药临床定义原发耐药

获得性耐药起始治疗剂量≥300mg/d,3个月内

血液学疗效消失无血液学疗效

完全细胞遗传学缓和消失治疗剂量≥400mg/d，治疗3个月后没有获得轻度细胞遗传学缓和

间隔3个月以上检查Ph阳性骨髓细胞数增高≥30%治疗剂量≥400mg/d，治疗6个月后

Ph阳性克隆出现新的细胞遗传学异常没有获得明显细胞遗传学缓和

系列监测BCR-ABL与内对照基因比率较前增高≥1治疗剂量≥400mg/d，治疗12个月后

个对数级没有获得完全细胞遗传学缓和格列卫治疗的重要副作用有骨髓克制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、皮疹、腹泻、水肿、体液储留和肝功效受损等（表4-1-4）。表4-1-4

格列卫不良反映的解决血液学不良反映3-4级中性粒细胞减少（中性粒细胞计数<1.0×109/L）加生长因子，使中性粒细胞计数维持在1.0×109/L以上，或继续用药至2级或更加好，如果2周内达2级则维持原来剂量，如果3-4级持续时间超出2周则剂量减少25%-33%（不少于300mg）3-4级血小板减少（血小板计数<50×109/L继续用药至2级或更加好，如果2周内达2级则维持原来剂量，如果3-4级持续时间超出2周则剂量减少25%-33%（不少于300mg）3-4级贫血加用促红细胞生成素（EPO）加速期，患者可能出现疾病有关的血细胞减少，无需停药特殊应急方法腹泻：支持治疗水肿：利尿，支持治疗液体潴留：利尿，支持治疗，药品剂量减少，间断用药或停药胃肠道不适：进食时吃药并喝一大杯水肌肉痉挛：补钙，皮疹：局部或全身用糖皮质激素，药品剂量减少，间断用药或停药非血液学不良反映3级：按上述特殊应急方法解决，如对症治疗无效则按4级解决4级：继续用药至1级或更加好，然后再考虑剂量减少25%-33%（不少于300mg）3．异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是可望治愈CML的手段。影响疗效的因素有患者年纪、疾病阶段和诊疗至移植的时间，移植前治疗、预解决方案等。无关供体Allo-HSCT患者年纪不不大于50岁则生存期短，而HLA匹配的同胞供体Allo-HSCT年纪影响相对较小。诊疗至移植的时在1-2年的疗效好于超出2年。CP移植的存活率比在AP或BP好，且复发率低。CP、AP、BP进行HLA匹配的同胞供体Allo-HSCT移植后5年存活率分别为75%、40%和10%。BMT前接受过白消胺治疗的患者疗效较羟基脲差。IFN-α治疗对BMT治疗疗效影响尚有争议。移植前使用格列卫对移植死亡率和复发危险的影响尚不明确,以前有研究提示移植前使用格列卫可增加移植有关毒性，特别是肝脏毒性，但近来有研究证明移植前使用格列卫对移植的成果并无影响。预解决方案Cy+TBI和BUS+Cy两者疗效相似，CP期接受HLA匹配的同胞供体Allo-HSCT患者5年生存率在70%以上。Allo-BMT的重要移植有关死亡因素是GVHD。去T细胞Allo-BMT即使能够减少GVHD发生率，但复发率则明显增高，提示移植物抗白血病（GVL）效应是Allo-BMT治疗CML显示疗效的重要因素。尽管Allo-BMT治疗CML获得了满意的效果，但仅有20%-25%的患者有HLA匹配的同胞供体。近年来，随着用分子生物学手段进行HLA高分辨配型，以及新型免疫克制剂的临床应用，无关供体（涉及脐带血干细胞）Allo-HSCT治疗CML的疗效得到了明显的改观，年纪50岁下列在确诊后1年内接受移植的慢性期患者，5年生存率已超出70%，与HLA匹配的同胞供体移植的疗效已无差别。为了更加好地指导临床选择适宜的患者进行异基因HSCT，欧洲外周血和骨髓移植组根据3142例患者的资料，提出了预后鉴定积分系统（表4-1-5）。根据该积分系统，积分为0、1、2、3、4、5和6的患者其5年无病生存率分别为72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植有关死亡率为20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。表4-1-5异基因造血干细胞移植预后判断积分系统参数

积分A.

供体类型HLA匹配的同胞供体

0无关/HLA不匹配的同胞供体

1B.

疾病分期慢性期

0加速期

1急变期

2C.

年纪<20岁

020-40岁

1>40岁

2D.

供体/受体性别其它

0女性供体/男性受体

1E.

诊疗至移植时间≤12个月

0>12个月

14.

其它治疗（1）干扰素:在格列卫面世之前干扰素是慢性期CML的首选治疗药品，但在NCCNCML治疗指南开始已调节为二线用药，那些不能耐受格列卫、Dasatinib和Nilotinib的患者才选用干扰素。IFN治疗CML获得了某些共识：①持续用药比间歇用药好，大剂量比小剂量疗效好，IFN的起始剂量应为3MU-5MU/m2/d，2-3周后剂量增至9MU-12MU/d，或达成获明显血液学疗效（即WBC计数2-4×109/L，血小板计数靠近50×109/L）的最大耐受量及患者出现毒性症状需要减少剂量，可望获细胞遗传学缓和的最短时间为6个月，普通用至病情进展或出现不可耐受的药品毒性；②几个大系列IFN治疗CML随机对照临床实验和“荟萃分析”的成果研究成果均证明与马利兰和羟基脲等传统治疗CML的化疗药品相比，INF可明显延长慢性期CML患者生存期；③IFN联合其它化疗药品，如小剂量阿糖胞苷（20mg/m2/d），疗效优于单用IFN。（2）马利兰：是第一种广泛应用于CML治疗的化疗药品，其疗效于1968年经随机比较得以必定。惯用剂量为4mg-6mg/d，口服。由于该药有明显的后效应，因此当白细胞计数下降至30×109/L左右应减量或停药。大部分患者需维持治疗，维持剂量可降至2mg，口服，2次/周，约95%的慢性期患者有效，白细胞计数下降、脾缩小、红细胞压积升高、普通状况恢复正常。马利兰治疗常不能使Ph染色体消失，马利兰治疗的目的是控制慢性期，减少死亡率。该药的重要不良反映有严重骨髓克制、皮肤色素从容、男子乳房发育类似肾上腺皮质功效不全综合征和肺纤维化。（3）羟基脲：1993年通过随机对照系列比较证明羟基脲（HU）优于马利兰（BUS），其中位生存期HU组明显好于BUS组（分别为58个月和45个月），5年生存率分别为44%和32%。依白细胞计数，起始剂量为1g-4g/d，口服；当白细胞下降至20×109/L时改为1g-2g/d，维持量为0.5g-2.0g/d；当白细胞计数下降至5×109/L时应暂停。羟基脲的不良反映轻，可有皮疹、骨髓细胞巨幼变、大红细胞增多、月经量增多、秃发等，但骨髓克制少，没有发生肺纤维化者。部分患者Ph染色体阳性率可减低。（4）靛玉红及其衍生物甲异靛：靛玉红和甲异靛是中国医学科学院血液学研究所通过20数年研究首创用于治疗CML的新药。单用靛玉红100mg~300mg/d，分3-4次口服，总有效率为95.8%。单用甲异靛75mg~150mg/d，分3次口服，总缓和率为80.6%。与BUS和HU相比，其缩脾效果明显好于前者。近来，我们的研究证明甲异靛长久疗效与HU相似，甲异靛联合HU可明显延长患者慢性期，减少患者5年急变率。部分患者可有Ph染色体阳性率减低。5.

急变期的治疗急性髓系细胞变患者采用AML治疗方案(如以大剂量AraC为基础的方