脑科学研究所概要

高血压Hypertension

Recommendations(1/3)Bloodpressureshouldbecheckedregularly.Bloodpressureloweringisrecommendedaftertheacutephase,includinginpatientswithnormalbloodpressure

(I,A)

Q1: WhyPtswithnormalBP？Q2:TargetingBp?Q3：HowtochosenAnti-HPagent?

为何正常血压也要降压？

降压到什么目标值？如何选择降压药？第一页第二页，共41页。中国PTAS研究：post-strokeantihypertensivestudy16%为正常血压的卒中/TIA患者，68.7缺血卒中，11.4%TIA第二页第三页，共41页。PROGRESS研究:卒中的益处来自于联合治疗组

-血压更低的治疗组:ACEI+利尿剂Events/patientsFavours

activeFavours

placeboRRR(95%CI)ActivePlaceboStrokeCombination150/1,770255/1,77443%(30–54)Singledrug157/1,281135/1,2805%(–19–23)Hypertensive163/1,464235/1,45232%(17–44)Non-hypertensive144/1,587185/1,60227%(8–38)Totalstroke307/3,051420/3,05428%(17–38)MajorvasculareventsCombination231/1,770367/1,77440%(29–49)Singledrug227/1,281237/1,2804%(–15–20)Hypertensive240/1,464331/1,45229%(16–40)Non-hypertensive218/1,587273/1,60224%(9–37)Totalstroke458/3,051604/3,05426%(16–34) 0.5 1.0 2.0Hazardratio血压正常的人群依然获益！！！此外，PATS研究，HOT研究第三页第四页，共41页。Q1:WhyPtswithnormalBPafterstrokeshouldbetreatedwithAnti-Hpagent？Evidencesay“yes！”IfBp90~120/60~80mmHg?StillAnti-Hp？

.第四页第五页，共41页。ESH2007第五页第六页，共41页。JNC-72003

正常血压：<120/80mmmHg一般人群/卒中：<140/90mmHg糖尿病：<130/80mmHgESH2007正常血压：<120/80mmmHg一般人群：血压<140/90mmHg高危者(卒中)：<130/80mmHgQ2:TargetingBpafterStroke?第六页第七页，共41页。PTAS研究post-strokeantihypertensivestudy第七页第八页，共41页。降压目标：<130/80mmHg(2007欧洲高血压指南)主要依据：PROGRESS后分析

未显示以往认为的血压水平和卒中之间的“J”型关系，给积极降压提供有力证据。但是：请注意缺血性卒中与SBP的关系，150VS130，有明显差异吗？JHypertens2006，

24:1201–1208第八页第九页，共41页。WASID2007后分析Circulation2007;115;2969-2975;originallypublishedonlineMay21,2007第九页第十页，共41页。WASID作者提出的局限性

小样本（529----527）；后分析；采用的是入选到发作终点事件期间的平均血压测量血压的仪器没有标准化“可能的卒中”概念，使用华法令大剂量ASA治疗，增加出血，不能排除微出血的存在（未排查）。第十页第十一页，共41页。RothwellPM,etal.Stroke,2003Nov;34(11),2583-2590.双侧颈动脉狭窄

<70%SBP<140mmHg脑卒中事件发生数/1000人/年32人140-150mmHg58人>160mmHg

62人相对风险RR0.681.051.25双侧颈动脉狭窄>70%<140mmHg165人1.52140-160mmHg

134人0.98>160mmHg62人0.50脑卒中患者颈动脉狭窄与血压水平Total:8328casesfrom3trials

第十一页第十二页，共41页。RiskFactorManagement

ESO2008/EUSI2003/ASA2006，无降压目标值，个体化“TheabsolutetargetBPlevelandreductionareuncertain

andshouldbeindividualized,butbenefithasbeenassociatedwithanaveragereductionofabout10/5mmHg,andnormalBPlevelshavebeendefinedas<120/80mmHg[JNC7].However,BPshouldnotbeloweredintensively

inpatientswithsuspectedhaemodynamicstrokeorinthosewithbilateralcarotidstenosis.

第十二页第十三页，共41页。应该按照卒中类型出血性卒中：尽可能按照120/80mmHg

脑梗死应该按照分层的策略，不宜一概而论地<130/80，或<140/90mmHg双侧ICA严重狭窄，可能SBP不能<160mmHg低血流动力学梗死：不宜过强降压其他脑梗死：尽可能达到120/80mmHg，<130-140/80-90mmHgQ2:TargetingBpafterStroke?第十三页第十四页，共41页。利尿剂Beta-BlockerCCBACEIARBalpha-blocker复方制剂关于好猫标准的讨论Q3：HowtochosenAnti-HPagentfocusingthe2ndpreventionofstroke?

第十四页第十五页，共41页。降压的效应与卒中严格相关*

血压降得低，卒中的风险即显著下降1.501.251.000.750.500.250–10–8–6–4–242BloodPressureLoweringTrialistsColl.Lancet2003;362:1527–35收缩压在随机组间的差别SBP(mmHg)卒中的相关风险CCB/placeboACEI/placeboMore/lessARB/otherACEI/CCBCCB/DBBACEI/DBB*Formostantihypertensivestrategies第十五页第十六页，共41页。

确定好猫的标准是：老鼠

Cool！降压药减少卒中 发生/复发/死亡 主要与降压作用 本身有关！第十六页第十七页，共41页。Q3卒中二级预防中高血压药物选择降低血压是关键，ESH2007推荐所有药物能否在证据基础上寻求更佳药物？PTAS，PROGRESS直接二级预防证据：利尿剂，利尿剂+ACEIBeta-Blocker预防卒中的相对劣势第十七页第十八页，共41页。Beta-Blocker,

What’swrong?利尿剂+Beta受体拮抗剂：血脂/血糖问题，代谢综合症Beta?Lindholmetal.Shouldβblockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?Ameta-analysis.Lancet,2005,366:1545-1553.

20项β阻滞剂治疗高血压临床研究:与其它降血压药物相比，β阻滞剂治疗使卒中的相对危险性增加16％，使2型糖尿病的发病也显著增加2006年英国指南

第十八页第十九页，共41页。Beta-Blocker,

What’swrong?CochraneDatabaseofSystematicReviews2007,Issue1.Beta-blockersforhypertension：不支持将其作为一线降压药，基于其与安慰剂/对照比较，降低卒中效益“relativelyweakeffect”，对冠心病“

absenceofaneffect”。更为重要的是基于“thetrendtowardsworseoutcomesincomparisonwithCCB，RASinhibitors,&thiazidediuretics”.Mostoftheevidencefortheseconclusionscomesfromtrialswhereatenololwasthebeta-blockerused(75%ofbeta-blockerparticipantsinthisreview).

第十九页第二十页，共41页。Q3卒中二级预防中高血压药物选择降低血压是关键在证据基础上寻求更佳药物PTAS，PROGRESS直接二级预防证据：利尿剂，利尿剂+ACEIBeta-Blocker预防卒中的相对劣势相对于传统药物，长效CCB的相对优势/ACEI的相对劣势第二十页第二十一页，共41页。脑卒中的预防

CCB

vs.

利尿剂/

阻滞剂

-block/diureventsn

FavoursCCB

Favours

-blocker/diurRR(95%CI)0.51.02.0

0.94(0.70-1.28)

INSIGHT793157843164

0.75(0.26-2.12)

NICS-EH62158214

0.88(0.74-1.05)

STOP-220721962372213

0.89(0.77-1.04)

SubtotalDHPCA

0.82(0.67-1.01)

NORDIL 15954101965471

1.25(0.34-4.64)

VHAS57074707

0.83(0.68-1.02)

SubtotalnDHPCA

0.87(0.77-0.98)

Overall(phomog=0.91)

CAeventsnRelativeRisk

高血压的临床试验

CCBvs利尿剂/

阻滞剂第二十一页第二十二页，共41页。28个研究，179122个病人ACEI或CCB，VSβ-Blocker，利尿剂或安慰剂预防卒中：CCB优于其他治疗，但ACEI无差异与SBP下降有关预防冠心病：ACEI优于其他治疗，但CCB无差异与SBP下降有关。提示预防卒中：CCBbetterthanACEI第二十二页第二十三页，共41页。-100-50050100

试验名称n基线IMT(μm)变化值/y(μm)ACEIs:CCBsACEIs:CCBsACEIs:CCBsKoshlyama11:1122:-104Topouchlan18:21680:720-80:-40Pontremoll16:15820:840-65:-110Stanton34:35792:763-17:-48ELVERA63:631057:10190:-17Alltrails142:145Heterogeneity:x2=4.5,P=0.34CCBs更优ACEIs更优-23(-42to-4)P=0.02CCBsVsACEIs：颈动脉IMT变化Stroke2006;37;1933-1940第二十三页第二十四页，共41页。Q3卒中二级预防中高血压药物选择降低血压是关键在证据基础上寻求更佳药物？PTAS，PROGRESS直接二级预防证据：利尿剂，利尿剂+ACEIBeta-Blocker预防卒中的相对劣势相对于传统药物，长效CCB的相对优势/ACEI的相对劣势HowaboutARB？第二十四页第二十五页，共41页。对照研究中ARB类药物组与对照组的比较BPLTTrialists’Collaboration.Lancet.2003;362:1527–35.0.51.02.0有利于对照组有利于ARBRelativerisk卒中CHDHeartfailureMajorCVeventsCVdeathTotalmortality研究443444相关风险(95%CI)0.79(0.69−0.90)0.96(0.85−1.09)0.84(0.72−0.97)0.90(0.83−0.96)0.96(0.85−1.08)0.94(0.86−1.02)396/8412435/8412

302/59351135/8412491/8412887/8412500/8379450/8379359/59191268/8379511/8379943/8379血压差异(mean,mmHg)−2/−1−2/−1−2/−1−2/−1−2/−1−2/−1事件数/参加人数第二十五页第二十六页，共41页。Lancet2007.369:1431-39EndpointHazardratio(95%CI)

p

Primaryendpoint

0.61(0.47-0.79)

0.0002

Neworrecurrentstroke

0.60(0.38-0.95)

0.028

Hospitalizationduetoheartfailure

0.54(0.31-0.94)

0.029

Hospitalizationforanginapectoris

0.35(0.20-0.58)

<0.0001

JIKEIHEART两组血压降低一致第二十六页第二十七页，共41页。ACCESS（二级预防）坎地沙坦对卒中早期的疗效评估多中心，前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、II期临床研究JoachimSchrader,MD;StephanLüders,MD;AnkeKulschewski,MD,et.al.TheACCESSStudyEvaluationofAcuteCandesartanCilexetilTherapyinStrokeSurvivors.Stroke.2003;34:1699-1703.第二十七页第二十八页，共41页。MOSES研究

2006：ARB降低卒中优于CCBMorbidityandMortalityAfterStroke,EprosartanComparedwithNitrendipineforSecondaryPrevention:principalresultsofaprospectiverandomizedcontrolledstudy(MOSES).1405名患者，II级预防患者ARB依普罗沙坦VS尼群地平，随访2.5年降压幅度一致ARB组总脑血管事件比CCB组减少25%(Stroke.2005;36:1218-1226.)二级预防所对比的是短效CCB第二十八页第二十九页，共41页。YusufSetal.NEnglJMed2008:358:1547-1559.结果RR(95%CI)替米沙坦vs雷米普利RR(95%CI)联合用药vs雷米普利CV死亡/MI/卒中/因CHF入院a

1.01(0.94–1.09)0.99(0.92–1.07)CV死亡/MI/卒中b0.99(0.91–1.07)1.00(0.93–1.09)MI1.07(0.94–1.22)1.08(0.94–1.23)卒中0.91(0.79–1.05)0.93(0.81–1.07)因CHF入院1.12(0.97–1.29)0.95(0.82–1.10)CV死亡1.00(0.89–1.12)1.04(0.93–1.17)非CV死亡0.96(0.83–1.10)1.10(0.96–1.26)任何死亡0.98(0.90–1.07)1.07(0.98–1.16)a.主要终点b.HOPE研究的主要终点2008年3个替米沙坦研究带来提示？第二十九页第三十页，共41页。

卒中复发率（%）2008PRoFESS®研究，卒中二级预防人群：

替米沙坦在减少卒中再发方面并不优于安慰剂n=10,146n=10,186HR0.9595%CI0.86-1.04PresentedatESC2008（第17届欧洲卒中会议）p=0.23第三十页第三十一页，共41页。Lancet2008;372:1174–83Effectsoftheangiotensin-receptorblockertelmisartanoncardiovasculareventsinhigh-riskpatientsintoleranttoangiotensin-convertingenzymeinhibitors:arandomisedcontrolledtrial其他任一终点事件单独分析（如心血管死亡、心梗、卒中、心衰住院、新发糖尿病、新发房颤、总死亡率）两组间无显著差异。第三十一页第三十二页，共41页。ONTARGET：替米沙坦不劣于雷米普利ARB和ACEI（HOPE研究）一样有效PRoFESS：替米沙坦不优于安慰剂TRANSCEND：替米沙坦不优于安慰剂能就此否定ARB在卒中预防中的效果？

2008年3个替米沙坦研究带来的疑惑----从主要终点事件分析：第三十二页第三十三页，共41页。前6个月：替米沙坦组终点事件发生率高于安慰剂组，但无显著差异；6个月后：替米沙坦组再发卒中(5.3%VS6.0%,P=0.029)或主要血管事件(8.8%对10.1%,P=0.0029)的比例显著降低，提示卒中后应用替米沙坦的益处可能随时间推移而显现。替米沙坦组患者在卒中后早期仅使血压降低3.5mmHg，且时间相对较短(仅2年半)，在治疗强度及时间上都有所欠缺。另外，本研究安慰剂组中更多病人使用了ACEI、长效钙拮抗剂和利尿剂，可能导致误差！时间的亚组分析第三十三页第三十四页，共41页。Lancet2008;372:1174–83Effectsoftheangiotensin-receptorblockertelmisartanoncardiovasculareventsinhigh-riskpatientsintoleranttoangiotensin-convertingenzymeinhibitors:arandomised