实验室文件的编写

实验室文件的编写上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部张华2009年5月17日实验室文件的编写实验室文件的基本要求质量标准分析方法或检验操作规程检验报告检验原始记录稳定性考察计划和报告实验室其它文件和记录一、实验室文件的基本要求实验室文件的基本要求实验室文件的种类实验室文件的重要性实验室文件的相关法规要求实验室文件的种类质量标准分析方法和检验操作规程检验报告检验原始记录稳定性考察计划和报告实验室文件的种类实验室其它文件和记录取样规程样品收发记录仪器、仪表校准和使用记录标准品、对照品、检定菌接收、使用记录试液、培养基配制记录实验室用各种标签主要仪器设备的验证方案和报告检验方法验证方案和报告实验室文件的重要性文件是实施GMP的基础写你所做做你所写记你所做GMP检查的原则之一没有记录就等于没有做实验室文件的重要性确保实验室的管理和具体操作符合注册批准和GMP的要求为实验室的管理和具体操作提供书面指导使实验室的各项工作具有可追溯性防止差错和混淆实验室文件的相关法规要求《药品管理法》（2001年修订）第八条开办药品生产企业，必须具备以下条件：（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。实验室文件的相关法规要求《药品生产质量管理规范》（1998年修订）第六十三条产品质量管理文件主要有：1.药品的申请和审批文件；2.物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；3.产品质量稳定性考察；4.批检验记录。实验室文件的相关法规要求《药品生产质量管理规范》（1998年修订）第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：

1.文件的标题应能清楚地说明文件的性质；

2.各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；

3.文件使用的语言应确切、易懂；

4.填写数据时应有足够的空格；

5.文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。实验室文件的相关法规要求《药品生产质量管理规范》（1998年修订）第七十五条

质量管理部门的主要职责：1.制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；2.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；实验室文件的相关法规要求《药品生产质量管理规范》（1998年修订）第七十五条

质量管理部门的主要职责：6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；二、质量标准质量标准主要参考资料ICHQ6A 质量标准：新原料药和新药制剂的测试方法、可接受标准：化学物质 Specification:TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstances 1999年10月6月，步骤4定义质量 原料药或制剂对其预定用途的适用性，包括鉴别、规格和纯度等属性质量标准 是测试、参照的分析方法以及适当的可接受标准的列表，可接受标准为数字限度、范围或测试描述的其它标准质量标准质量标准是一套原料药和制剂应当符合被认为按预定用途是可以接受的标准质量标准是关键的质量要求，它由生产商提出并评价，且作为许可的条件经监管部门批准符合质量标准的含义 原料药和（或）制剂按照所列分析方法测试时，符合所列的可接受标准制定质量标准的目的用于保证产品质量不是用于鉴定产品决定原料药和制剂质量的因素产品设计产品研发中间控制GMP控制生产工艺验证整个研发和生产所应用的质量标准确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）质量标准与产品完整特性的关系选择质量标准是为了确认原料药与制剂质量，而不是确定其完整特性质量标准应当关注对确保原料药与制剂安全性和有效性有用的已知特性产品完整特性质量标准质量标准的分类按产品和物料分类制剂质量标准原料药质量标准辅料质量质量与药品直接接触的包装材料质量标准外包装材料质量标准质量标准的分类按质量控制目的分类物料质量标准中间控制质量标准产品放行质量标准参数放行标准稳定性考察质量标准质量标准的分类按法律效力分类法定质量标准企业内控质量标准通常高于法定质量标准检测项目更多可接受标准更严格如企业内控质量标准为产品放行标准，则企业不得将不符合内控质量标准而符合法定质量标准的产品放行质量标准通常包含的检测项目原料药性状应对原料药状态和颜色的定性描述鉴别理想的鉴别试验应能很好区分可能存在的结构相似的化合物鉴别试验应对原料药有专属性，如红外光谱（IR）仅以一个色谱保留时间作为鉴别不具有专属性，但可用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合质量标准通常包含的检测项目原料药鉴别如果原料药是盐，对每个离子应有专属的鉴别，还应有一个对盐本身专属的试验具有光学活性的原料药也需进行专属鉴别或进行手性含量测定质量标准通常包含的检测项目原料药含量测定应选专属性强、能反映产品稳定性指征的方法在许多情况下可采用同样方法（如HPLC）用于原料药含量测定和杂质的定量分析如果认为含量测定可采用非专属的方法，则应采用其它支持性的分析方法达到整体的专属性杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂质量标准通常包含的检测项目原料药专属性检测项目物理化学性质：水溶液的pH、熔点、折光率等粒径 固体制剂或混悬剂用的一些原料药，其粒径大小会显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性，在此情况下，应采用适当方法测定粒径大小并设定可接受标准多晶型 如不同晶型会影响制剂的效果、生物利用度或稳定性，应规定合适的固体晶型手性鉴别质量标准通常包含的检测项目制剂性状应对剂型进行定性描述（如:大小、形状、颜色）可接受标准应包括对最终可接受外观的描述如果在贮存过程中颜色发生变化，可考虑进行定量分析质量标准通常包含的检测项目制剂鉴别制剂的鉴别试验应包含原料药的鉴别，应能区分可能存在的结构相似的化合物鉴别试验应对原料药有专属性，如红外光谱（IR）仅以一个色谱保留时间作为鉴别不具有专属性，但可用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合质量标准通常包含的检测项目制剂含量测定应选专属性强、能反映产品稳定性指征的方法在许多情况下可采用同样方法（如HPLC）用于含量测定和杂质的定量分析如果含量均匀度的方法也适用于含量测定，制剂的含量均匀度的结果可用于制剂的含量测定如果认为含量测定可采用非专属的方法，则应采用其它支持性的分析方法达到整体的专属性杂质包括有机、无机杂质和残留溶剂质量标准通常包含的检测项目制剂专属性检测项目口服固体制剂溶出度崩解硬度/脆碎度剂量单位均匀度水分微生物限度质量标准通常包含的检测项目制剂专属性检测项目口服液体制剂剂量单位均匀度pH微生物限度抗微生物防腐剂含量抗氧剂含量渗出物乙醇含量质量标准通常包含的检测项目制剂专属性检测项目口服液体制剂溶出度（适用于口服混悬剂和配制成混悬剂的干粉末制剂）粒径分布再分散性流体学特性重新配制时间(适用于重新配制的干粉末制剂)水分质量标准通常包含的检测项目制剂专属性检测项目注射剂剂量单位均匀度pH无菌细菌内毒素／热原微粒水分抗微生物防腐剂含量抗氧剂含量渗出物质量标准通常包含的检测项目制剂专属性检测项目注射剂给药系统的功能试验渗透压摩尔浓度粒度再分散性重新配制时间质量标准通常包含的检测项目中间控制质量标准结合生产工艺、成品质量标准、预定用途制定GMP的管理理念体现常见检测项目原料药化学反应终点控制中间体含量测定中间体水分中间体杂质质量标准通常包含的检测项目中间控制质量标准常见检测项目口服固体制剂颗粒水分颗粒松密度片重/装量差异密封性试验（如铝塑包装、双铝包装）口服液体制剂最终配制后药液含量装量差异质量标准通常包含的检测项目中间控制质量标准常见检测项目注射剂最终配制药液的pH最终配制药液的含量测定最终配制药液的微生物污染水平（对最终灭菌产品而言）装量差异残留氧含量质量标准通常包含的检测项目稳定性考察质量标准通常与原料药和制剂的质量标准相同制药企业可选用比稳定性考察更严的质量标准用于产品放行质量标准编写的依据应按药监部门注册批准的质量标准编写原料药制剂辅料与药品直接接触的包装材料中间控制外包装材料由制药企业与生产商共同协商制定印刷包装材料的文字、图案、颜色应符合法规要求质量标准的编写通常应包含的内容测试的项目每个测试项目参照的分析方法或检验操作规程（可写文件编号）每个测试项目的可接受标准取样计划物料质量标准的编写原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般包括：对物料的描述指定的物料名称和企业内部使用的物料代码（如有）药典专论的名称经批准的供应商以及原始生产商（可能时）印刷包装材料的样张物料质量标准依据及其编号取样、检验方法或相关规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项复验前的最长贮存期成品质量标准的编写成品的质量标准应包括：产品的指定名称以及产品代码（必要时）产品质量标准依据及其编号对产品形式和包装的详细说明取样、检验方法或相关规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期质量标准的常见缺陷无企业审核批准的质量标准原料药、制剂或物料的质量标准与注册批准的质量标准不一致无质量标准依据无参照的分析方法或检验操作规程可接受标准设定不正确质量标准中的检测项目不全物料的质量标准缺少鉴别、安全性项目、对制剂质量有重大影响的项目质量标准常见缺陷示例企业从XX生产商处采购的辛伐他汀原料药未按国家药监部门批准的WS1-(X-064-2)-2003Z检验，而按国家药品标准WS1-(X-064)-2003Z检验。企业对外购的氟他胺原料药按照自产该品种的质量标准进行检验，而实际这两者注册批准的质量标准检测项目不完全一致，导致检测项目缺少残留溶剂。质量标准常见缺陷示例部分物料（如原料药精制用丙酮、氯仿、甲醇、活性炭以及包装用塑料袋）无质量标准和检验操作规程，未经入库和取样、检验即发放至生产车间使用回收溶剂无质量标准部分辅料如无水氯化钙、无水醋酸钠的质量标准中无鉴别项十八醇的现行质量标准仅有性状项目质量标准常见缺陷示例木香粉、白及粉的质量标准中仅有性状的标准，没有鉴别等项目《纯化水的质量标准》和《工艺用水（纯化水）检验记录》中规定，细菌数≤100个/ml、霉菌和酵母菌≤100个/ml，不符合2005年版《中国药典》细菌、霉菌和酵母菌总数≤100个/ml的标准《包装材料检验质量标准》没有文件编号三、分析方法或检验操作规程分析方法或检验操作规程主要参考资料ICHQ2A 分析方法验证的文本 TestonValidationofAnalyticalProcedures 1994年10月27月，步骤4分析方法定义分析方法是指进行分析的方法，应详细描述进行每个分析测试所必需的步骤，它包括但不仅限于：样品、对照品和试剂的配制、仪器的使用、校准曲线的制作、计算公式的应用等国内也称之为检验操作规程药典方法《中国药典》2005年版“凡例”十四：本版药典收载的原料药及制剂，均应按规定的方法进行检验如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准制订检验操作规程的依据首选药监部门批准的检验方法药典的附录、专论参考其他政府部门批准的检验方法客户指定的检验方法供应商提供的检验方法检验操作规程常见缺陷无检验操作规程检验操作规程内容不完整缺少样品处理程序、对照品溶液配制方法、实验条件、计算公式等检验操作规程规定的具体操作与分析方法验证时的具体操作不一致采用非药典方法不做比较试验检验操作规程常见缺陷示例《纯化水微生物限度检查的标准操作规程》未根据2005版药典的规定及时进行修订《药品微生物限度检查的标准操作规程》仅将药典中“微生物限度检查法”的附录内容抄录，未对每种样品（原辅料、原料药或制剂成品）的具体检查方法作出书面规定检验操作规程常见缺陷示例《纯化水微生物限度检查的标准操作规程》中规定的纯化水样品供试液制备与纯化水微生物限度检查方法验证报告中的制备方法不一致纯化水、注射用水微生物限度检验操作规程和实际检测中细菌、霉菌和酵母菌总数的计算公式有误，实际值应为其计算结果的两倍检验操作规程常见缺陷示例苯巴比妥、维生素B6原料药的含量测定方法与中国药典的标准不符，也未进行检测方法等效性验证XXX颗粒浸膏中间体水分检测项规定用减压干燥法，相关人员表示使用恒温真空干燥箱于60℃进行干燥，但在相应的质量标准、检验标准操作规程及检验原始记录均未体现干燥温度检验操作规程常见缺陷示例盐酸度洛西汀原料药成品的熔点测定和氯化物鉴别试验不符合《中国药典》附录的相关要求，如：未用熔点测定用对照品校准熔点测定仪，氯化物鉴别试验不完整四、检验报告检验报告检验报告是检测结果的汇总通常包含的内容样品名称、剂型和规格、生产批号样品的来源依据的质量标准检测项目各检测项目的可接受标准各检测项目的检测结果批准放行或不合格的明确结论（或其它决定）负责放行人员的签名和日期检验报告常见缺陷未按真实检验结果出具检验报告检验报告内容不全检验报告结论不正确中间产品检验无检验报告检验报告缺陷示例XXX批西咪替丁原料药红外委托XXX检验，检验日期为2007年11月25日，企业该批原料药检验报告的报告日期为2007年11月13日，报告中有红外鉴别符合规定的内容0706101批丙酸氯倍他索原料药，没有进行红外鉴别检验，但该批原料药检验报告中有红外鉴别符合规定的内容检验报告缺陷示例XXX批琥乙红霉素原料药检验报告中没有含量测定的内容成品检验报告单中未包括性状和鉴别项目企业出示的XXX批枸橼酸检验记录和报告中含量测试结果为103.54%，不符合中国药典标准规定，但报告单的结论为符合规定，并投料生产检验报告缺陷示例XXX批XXX注射液稀配液的含量测定结果为106.0%，中间体含量控制的范围为101-105%，但中间体检验报告的结论为合格，无人复核五、检验原始记录检验原始记录是实际检验过程的完整体现记录内容应具有可追溯性应按文件管理检验原始记录的内容至少包括物料或产品的名称，必要时还应注明剂型、规格供货批号或生产批号，必要时还应注明生产商和（或）供应商的名称依据的质量标准和检验操作规程检验所用的仪器或设备的型号和编号检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号检验原始记录的内容至少包括检验过程，包括对照品溶液的配制、环境温湿度、各项具体的检验操作检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号检验日期检验人员的签名和日期检验、计算复核人员的签名和日期检验原始记录常见缺陷记录不真实、不规范记录内容不全，缺乏可追溯性缺少仪器设备缺少标准品、对照品信息和配制过程缺少图谱、计算公式记录的内容不正确实验操作不规范填写数据修改不规范未按文件进行管理检验原始记录常见缺陷示例XXX批炒酸枣仁和XXX批柏子仁检验记录的检验日期、检验人、复核人的签名日期、报告日期均为2007年12月1日，但考勤记录表明2007年12月1日检验人和复核人均未上班现场检查时发现XXX批陈香露白露片成品片重差异、崩解时限、含量项和XXX批陈香露白露片半成品含量项的检验记录先记录白纸上，再誊在检验记录中检验原始记录常见缺陷示例XXX批羟苯乙酯检验记录中红外鉴别项的检验记录显示该批物料的红外光吸收图谱与对照图谱一致，但记录所附的红外光吸收图谱与对照图谱明显不一致，后操作人员承认两张图谱对比不能得出一致的结论检验原始记录常见缺陷示例检验原始记录缺少仪器编号滴定液配制标化记录上显示有滴定管的校正值，但无相应的滴定管编号，且无相关的计算公式071001批XXX片50mg的成品批检验原始记录中无每片样品崩解时限的具体检测结果薄层色谱鉴别检验未记录色谱图像气相色谱、液相色谱项检验记录中系统适用性的图谱未打印检验原始记录常见缺陷示例冰片XXX批含量测试中，未进行系统适应性测试，在理论塔板数未达到1900时，就进行样品含量检测，含量检测图谱中，样品特征峰与其它峰未分离，分离度为0.593~0.700，就进行积分计算部分复方醋酸地塞米松乳膏半成品的液相色谱检测法含量检测原始记录中无理论塔板、分离度的计算数据HPLC图谱示例检验原始记录常见缺陷示例未记录检验中使用的对照品、对照药材的批号（编号）微生物限度检查记录中无培养基批号（编号）及阳性菌的编号微生物限度检验中无供试液的制备过程纯化水理化检验原始记录无具体实验现象描述XXX批克林霉素磷酸酯含量测定无对照品和供试品的称量记录检验原始记录常见缺陷示例检验记录中计算公式编写不规范，如：普伐他汀钠原料含量计算公式中未体现扣除水份和溶剂量的内容质量部的原始记录中数据的修改未按文件《检验管理规程》要求执行检验记录没有文件编号检验记录没有审核批准的记录，复制没有复核确认记录，没有发放记录六、稳定性考察计划和报告稳定性考察的目的监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求稳定性考察应注意的事项考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析通常情况下，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产稳定性考察应注意的事项如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次应列入稳定性考察任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，应考虑列入考察计划，除非已经过验证和稳定性考察稳定性考察需注意的事项关键人员，尤其是药品放行责任人，应了解稳定性考察的结果生产企业应保存稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查稳定性考察需注意的事项对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势需进行调查任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药监部