药品生产质量管理规范

2023/10/10药物生产质量管理规范2023年修订1西安沃林科工贸企业2023/10/10培训内容GMP规范与药物生产GMP部分内容2西安沃林科工贸企业2023/10/10第一部分：GMP与药物生产3西安沃林科工贸企业2023/10/10药物质量各环节及法律法规系统临床前阶段：化学药学毒理学临床阶段：一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床商业化生产经销商药政检验医药/消费者GLP药物非临床研究管理规范GCP药物临床试验管理规范GMP/GCPGMP药物生产质量管理规范GAP中草药裁培规范GSP医药商品质量管理规范GUP

医药商品使用管理规范GPP医院药房管理规范新药证书生产许可证同意/转正4西安沃林科工贸企业2023/10/10药物生产企业的任务在日常的生产和质量管理的全过程中确保：产品＝药物：----安全性----有效性----质量可控均一性内在稳定性5西安沃林科工贸企业2023/10/10药物生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备；药物生产的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。6西安沃林科工贸企业2023/10/10什么是GMP？药物生产质量管理规范是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和措施来确保生产优良药物的一整套科学管理措施。药物本身的特殊性决定了实施GMP的必要性GMP有一著名论断“任何药物质量的形成是生产和设计出来的而不是检验出来的。”7西安沃林科工贸企业2023/10/10GMP在中国实施的情况1988年卫生部公布了我国第一种GMP文件，共14章49条。1992年经调研，修订正式颁布实施，即92年修订版；共14章78条。1998年总结近几年来实施药物GMP情况，于1999年3月经国家食品药物监督管理局审议经过，在1999年8月1日开始正式实施GMP。共14章88条。随即，组织制定“附录”作为对无菌药物、非无菌药物、原料药、生物制品、放射性药物、中药制剂等生产及质量管理特殊要求的补充要求。截至2023年6月30日，实现了全部原料药和制剂均在符合药物GMP的条件下生产的目的。《药物生产质量管理规范（2023年修订）》历经5年修订、两次公开征求意见于2023年3月1日起施行。8西安沃林科工贸企业2023/10/10实施GMP的目的确保药物质量预防生产中的污染、混同、交叉污染和人为差错的产生。污染、混同和人为差错9西安沃林科工贸企业2023/10/10第二部分：GMP部分内容10西安沃林科工贸企业2023/10/102023版“药物生产质量管理规范”《药物生产质量管理规范（2023年修订）》已于2023年10月19日经卫生部部务会议审议经过，现予以公布，自2023年3月1日起施行。部长陈竺二○一一年一月十七日11西安沃林科工贸企业2023/10/102023版GMP目录第一章总则第八章文件管理第二章质量管理第九章生产管理第三章机构与人员第十章质量控制与质量保证第四章厂房与设施第十一章委托生产与委托检验第五章设备第十二章产品发运与召回第六章物料与产品第十三章自检第七章确认与验证第十四章附则无菌药物原料药生物药物血液制品中药制剂中药饮片医用氧取样确认与验证计算机化系统附录12西安沃林科工贸企业2023/10/10第二章质量管理第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回忆的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应该根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以确保产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的措施、措施、形式及形成的文件应该与存在风险的级别相适应。13西安沃林科工贸企业2023/10/10第三章机构与人员第二节关键人员第二十条关键人员应该为企业的全职人员，至少应该涉及企业责任人、生产管理责任人、质量管理责任人和质量受权人。

质量管理责任人和生产管理责任人不得相互兼任。质量管理责任人和质量受权人能够兼任。应该制定操作规程确保质量受权人独立推行职责，不受企业责任人和其别人员的干扰。14西安沃林科工贸企业2023/10/10第四章厂房与设施原则第四十一条应该对厂房进行合适维护，并确保维修活动不影响药物的质量。应该按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十二条厂房应该有合适的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及有关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条厂房、设施的设计和安装应该能够有效预防昆虫或其他动物进入。应该采用必要的措施，防止所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第四十四条应该采用合适措施，预防未经同意人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应该作为非本区工作人员的直接通道。第四十五条应该保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。15西安沃林科工贸企业2023/10/10第四章厂房与设施生产区第四十八条应该根据药物品种、生产操作要求及外部环境情况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，确保药物的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应该不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应该保持合适的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药物等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药物的包装材料最终处理的暴露工序区域，应该参照“无菌药物”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的原则和特征对该区域采用合适的微生物监控措施。(洁净级别-微生物）第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应该平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，防止积尘，便于有效清洁，必要时应该进行消毒。

16西安沃林科工贸企业2023/10/10第四章厂房与设施生产区第五十二条制剂的原辅料称量一般应该在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应该保持相对负压或采用专门的措施，预防粉尘扩散、防止交叉污染并便于清洁。第五十五条生产区应该有适度的照明，目视操作区域的照明应该满足操作要求。

17西安沃林科工贸企业2023/10/10第四章厂房与设施仓储区第五十八条仓储区的设计和建造应该确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应该能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检验和监控。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应该贮存于安全的区域。第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应该有醒目的标识，且只限于经同意的人员出入。

不合格、退货或召回的物料或产品应该隔离寄存。第六十二条一般应该有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应该与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应该能够预防污染或交叉污染。18西安沃林科工贸企业2023/10/10第四章厂房与设施质量控制区第六十三条质量控制试验室一般应该与生产辨别开。生物检定、微生物和放射性同位素的试验室还应该彼此分开。第六十五条必要时，应该设置专门的仪器室，使敏捷度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界原因的干扰。19西安沃林科工贸企业2023/10/10第五章设备

第一节原则第七十二条应该建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作统计。第七十三条应该建立并保存设备采购、安装、确认的文件和统计。第二节设计和安装第七十四条生产设备不得对药物质量产生任何不利影响。与药物直接接触的生产设备表面应该平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药物发生化学反应、吸附药物或向药物中释放物质。

20西安沃林科工贸企业2023/10/10第五章设备

第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药物或容器造成污染，应该尽量使用食用级或级别相当的润滑剂。第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应该制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应统计。第三节维护和维修第八十条应该制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应该有相应的统计。第八十一条经改造或重大维修的设备应该进行再确认，符合要求后方可用于生产。21西安沃林科工贸企业2023/10/10第五章设备

第四节使用和清洁第八十二条主要生产和检验设备都应该有明确的操作规程。第八十三条生产设备应该在确认的参数范围内使用。第八十四条应该按照详细要求的操作规程清洁生产设备。22西安沃林科工贸企业2023/10/10第五章设备

第八十五条已清洁的生产设备应该在清洁、干燥的条件下寄存。第八十六条用于药物生产或检验的设备和仪器，应该有使用日志，统计内容涉及使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药物名称、规格和批号等。第八十七条生产设备应该有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应该标明清洁状态。第八十八条不合格的设备如有可能应该搬出生产和质量控制区，未搬出前，应该有醒目的状态标识。第八十九条主要固定管道应该标明内容物名称和流向。23西安沃林科工贸企业2023/10/10第六章物料与产品

第一节原则第一百零六条原辅料、与药物直接接触的包装材料和印刷包装材料的接受应该有操作规程，全部到货品料均应该检验，以确保与订单一致，并确认供给商已经质量管理部门同意。

物料的外包装应该有标签，并注明要求的信息。必要时，还应该进行清洁，发觉外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应该向质量管理部门报告并进行调查和统计。

每次接受均应该有统计，内容涉及：

（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；

（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；

（三）接受日期；

（四）供给商和生产商（如不同）的名称；

（五）供给商和生产商（如不同）标识的批号；

（六）接受总量和包装容器数量；

（七）接受后企业指定的批号或流水号；

（八）有关阐明（如包装情况）。24西安沃林科工贸企业2023/10/10第六章物料与产品

第二节原辅料第一百一十条应该制定相应的操作规程，采用核对或检验等合适措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。第一百一十一条一次接受数个批次的物料，应该按批取样、检验、放行。第一百一十三条只有经质量管理部门同意放行并在使用期或复验期内的原辅料方可使用。第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应该由别人独立进行复核，并有复核统计。第一百一十七条用于同一批药物生产的全部配料应该集中寄存，并作好标识。25西安沃林科工贸企业2023/10/10第六章物料与产品

第四节包装材料第一百二十条与药物直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。第一百二十五条印刷包装材料应该由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。（标签和使用阐明书均应按品种、规格有专柜或专库寄存，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。2.标签要计数发放，领用人核对、署名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符）印刷包装材料：指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、阐明书、纸盒等。第二百一十五条在物料平衡检验中，发觉待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有明显差别时，应该进行调查，未得出结论前，成品不得放行。第七节其他第一百三十二条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应该经质量管理责任人同意，并有统计。26西安沃林科工贸企业2023/10/10第七章确认与验证

第一百三十八条企业应该拟定需要进行确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应该经过风险评估来拟定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应该经过确认，应该采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验措施进行生产、操作和检验，并保持连续的验证状态。第一百四十三条清洁措施应该经过验证，证明其清洁的效果，以有效预防污染和交叉污染。清洁验证应该综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样措施和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和程度、残留物检验措施的敏捷度等原因。27西安沃林科工贸企业2023/10/10第八章文件管理

第一百六十条应该尽量采用生产和检验设备自动打印的统计、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和统计设备的信息，操作人应该签注姓名和日期。第一百六十三条如使用电子数据处理系统、摄影技术或其他可靠方式统计数据资料，应该有所用系统的操作规程；统计的精确性应该经过核对。

使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应该有统计；应该使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应该由别人独立进行复核。

用电子措施保存的批统计，应该采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他措施进行备份，以确保统计的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。28西安沃林科工贸企业2023/10/10第九章生产管理

第一节原则第一百八十八条不得在同一生产操作间同步进行不同品种和规格药物的生产操作，除非没有发生混同或交叉污染的可能。第一百九十一条生产期间使用的全部物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应该贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应该标明生产工序。

29西安沃林科工贸企业2023/10/10第九章生产管理

第一百九十四条每次生产结束后应该进行清场，确保设备和工作场合没有遗留与此次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应该对前次清场情况进行确认。第一百九十九条生产开始前应该进行检验，确保设备和工作场合没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检验成果应该有统计。

生产操作前，还应该核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。30西安沃林科工贸企业2023/10/10第十章质量控制与质量确保第一节质量控制试验室管理全部中间控制（涉及生产人员所进行的中间控制），均应该按照经质量管理部门同意的措施进行，检验应该有统计；第二节物料和产品放行第二百二十九条物料的放行应该至少符合如下要求：

（一）物料的质量评价内容应该至少涉及生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检验情况和检验成果；

（二）物料的质量评价应该有明确的结论，犹如意放行、不合格或其他决定；

（三）物料应该由指定人员署名同意放行。31西安沃林科工贸企业2023/10/10第十章质量控制与质量确保第四节变更控制第二百四十二条变更都应该评估其对产品质量的潜在影响。企业能够根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应该有科学根据。32西安沃林科工贸企业2023/10/10第十章质量控制与质量确保第五节偏差处理第二百四十九条任何偏差都应该评估其对产品质量的潜在影响。企业能够根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应该考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品使用期的影响，必要时，应该对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。33西安沃林科工贸企业2023/10/10第十章质量控制与质量确保第六节纠正措施和预防措施第二百五十二条企业应该建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检验成果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采用纠正和预防措施。调查的深度和形式应该与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应该能够增进对产品和工艺的了解，改善产品和工艺。34西安沃林科工贸企业2023/10/10第十一章委托生产与委托检验

第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的精确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面协议，明确要求各方责任、委托生产或委托检验的内容及有关的技术事项。35西安沃林科工贸企业2023/10/10第十二章产品发运与召回第二百九十三条企业应该建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。第二百九十四条因质量原因退货和召回的产品，均应该按照要求监督销毁，有证据证明退货产品质量未受影响的除外。第二百九十五条每批产品均应该有发运统计。根据发运统计，应该能够追查每批产品的销售情况，必要时应该能够及时全部追回，发运统计内容应该涉及：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联络方式、发货日期、运送方式等。第二百九十七条发运统计应该至少保存至药物使用期后一年。36西安沃林科工贸企业2023/10/10第十三章自检

第三百零六条质量管理部门应该定时组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。37西安沃