神经系统变性病第二节阿尔茨海默病

神经系统变性疾病

阿尔茨海默病痴呆的案例神经系统变性疾病(neurodegenerativediseases)是一组原因不明的慢性进行性损害中枢神经系统和周围神经系统等组织的疾病。许多变性疾病是神经组织在衍化、发育、成熟、衰老等过程中发生于分子生物学水平的一系列复杂变化,进而体现为构造和功能等方面的障碍。目前对这一系列的动态变化及其机制还未完全认识。近年来，伴随分子生物学研究的进展，人们发觉同一种神经系统变性疾病能够有不同的分子生物学变化，而不同的神经系统变性疾病的发病能够基于相同的分子生物学变化。概述概述第一节运动神经元病第二节阿尔茨海默病第三节路易体痴呆第四节额颞叶痴呆第五节痴杲的鉴别诊疗第六节多系统萎缩第二节阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),是发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上体现为记忆障碍失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为变化等。AD是老年期最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50%~70%。伴随对AD认识的不断进一步，目前觉得AD在痴呆阶段之前还存在一种极为主要的痴呆前阶段，此阶段已经有AD病理生理变化，但没有或仅有轻微临床症状。流行病学流行病学调查显示：65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%-8%，我国约为3%-7%,女性高于男性。依此推算，我国目前约有AD患者600万-800万。伴随年龄的增长,AD患病率逐渐上升,至85岁后来,每3-4位老年人中就有1位罹患AD。AD发病的危险原因有低教育程度、膳食原因、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸和血管病原因等。病因与发病机制AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD：呈常染色体显性遗传,多于65岁前起病，最为常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白(APP)基因、位于14号染色体的早老素1(PSEN1)基因及位于1号染色体的早老素2(PSEN2)基因突变。对于占AD患者90%以上的散发性AD,影响发病的主要风险基因涉及载脂蛋白E(APOE)基因、簇集蛋白(CLU)基因补体受体1(CR1)基因和磷脂结合网格蛋白装配蛋白(PICALM)基因,其中APOEe4等位基因携带者是散发性AD最为明确的高危人群。APOEe4携带者是散发性AD的高危人群，研究显示携带一种APOEe4等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的3.2倍，而携带有两个APOE迅等位基因的人群，其罹患AD的风险约为正常人的8-12倍有关AD的发病机制，既有多种学说,其中影响较广的有β-淀粉样蛋白(Aβ)瀑布学说,该学说觉得Aβ的生成与清除失衡是造成神经元变性和痴呆发生的起始事件。Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)剪切产生。APP是体内广泛存在的一种跨膜蛋白,a-、β-和y-分泌酶均参加其蛋白水解过程。在a-分泌酶的作用下,APP会被剪切成水溶性片段,而在β-和y-分泌酶的先后作用下,APP会被剪切成不溶性的Aβ40和Aβ42,这些不溶性的Aβ片段随即造成下游的级联致病过程。家族性AD的三种基因突变均可造成Aβ的过分生成，是该学说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一种APP基因,在早年就出现Aβ沉积斑块,也从侧面证明了该学说。

另一主要的学说为tau蛋白学说,觉得过分磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,同步造成神经原纤维缠结形成,进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来,也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常造成神经元功能障碍,Aβ清除能力下降,造成认知功能损害。除此之外,还有细胞周期调整蛋白障碍,氧化应激,炎性机制和线粒体功能障碍等多种假说。病理AD的大致病理体现为脑的体积缩小和重量减轻,脑沟加深、变宽，脑回萎缩、颞叶尤其是海马区萎缩明显。组织病理学上的经典变化涉及神经炎性斑(嗜银神经轴突末梢包绕Aβ而形成)、神经原纤维缠结(由过分磷酸化的tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成)、神经元缺失和胶质增生。另外,在AD患者的脑组织内还能够观察到大脑皮质a-突触蛋白形成的路易小体,海马锥体细胞的颗粒空泡变性和淀粉样脑血管病等。1、神经炎性斑(neuriticplaque,NP)：在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中存在大量的NP。NP主要形成于神经元细胞外，以Aβ沉积为关键。关键周围是更多的Aβ和增大的轴突末梢。自20世纪70年代以来.相继有研究者制定了诊疗AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊疗原则，目前广泛使用的是美国学者Mira等1991年提出的半定量诊疗原则,用图像匹配的措施估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。2、神经原纤维缠结(nerofibrllarytangle,NFT)大脑皮质和海马存在大量NFT,NFT主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞一般已呈退行性变化，NFT最早在内嗅皮质和海马区形成,后期遍及于大脑皮质,也常见于杏仁核、前脑基底神经核某些下丘脑神经核脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。AD最突出的神经生化变化是大脑皮质和海马区乙酰胆碱水平的降低。这是因为胆碱能神经元及胆碱能投射通路的选择性缺失造成的,也是目前用于轻中度AD治疗的胆碱酯酶克制剂作用的解剖基础。临床体现AD一般隐匿起病，连续进行性发展,主要体现为认知功能减退和非认知性神经精神症状。按照最新分期，AD涉及两个阶段:痴呆前阶段和痴呆阶段。1、痴呆前阶段此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期(pre-MCI)和轻度认知功能障碍期(MCI)。AD的pre-MCI期没有任何认知障碍的临床体现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，客观的神经心理学检验正常,这个概念目前主要用于临床研究。AD的MCI期,即AD源性MCI,主要体现为记忆力轻度受损、学习和保存新知识的能力下降,其他认知域,如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损，客观的神经心理学检验有减退,但未达成痴呆的程度,也不影响日常生活能力。2、痴呆阶段即老式意义上的AD,此阶段患者认知功能损害造成了日常生活能力下降,根据认知损害的程度能够分为轻、中、重三期。(1)轻度:主要体现是记忆障碍。首先出现的是近事记忆减退,常将日常所做的事和常用的某些物品遗忘。伴随病情的发展,可出现远期记忆减退,即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍,外出后找不到回家的路,不能精确地临摹立体图。面对生疏和复杂的事物轻易出现疲乏、焦急和悲观情绪,还会体现出人格方面的障碍,如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。(2)中度:除记忆障碍继续加重外,工作，学习新知识和社会接触能力减退,尤其是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维综合分析能力减退、言语反复、计算力下降，明显的视空间障碍，如在家中找不到自已的房间,还可出现失语、失用、失认等,有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征。此时患者常有较明显的行为和精神异常,性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多,而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言,对任何事情提不起爱好,出现明显的人格变化。甚至做出某些丧失羞耻感(如随处大小便等)的行为。(3)重度:此期的患者除上述各项症状逐渐加重外,还有情感淡漠哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完毕日常简朴的生活事项如穿衣、进食。终日无语而卧床,与外界(涉及亲友)逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪,括约肌功能障碍。此期患者常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染压疮,以及全身性衰竭症状等,最终因并发症而死亡。AD的痴呆前阶段和痴呆阶段是一种连续的病理生理过程。目前觉得在AD临床症状出现前的15-23年脑内就开始出现Aβ和Tau的异常沉积,当患者出现认知功能减退的临床症状时,脑内已经有明显的神经元退行性变化和缺失。1、试验室检验血,尿常规,血生化检验均正常。脑脊液检验可发觉Aβ42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。2、脑电图AD的早期脑电图变化主要是波幅降低和a节律减慢。少数患者早期就有脑电图a波明显降低,甚至完全消失,随病情进展,可逐渐出现较广泛的θ活动,以额、顶叶明显。晚期则体现为弥漫性慢波。辅助检验3、影像学CT检验见脑萎缩、脑室扩大；头颅MRI检验显示双侧颞叶海马菱缩。SPECT灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET成像可见顶叶、颞叶和额叶,尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低。使用多种Aβ标识配体(如PIB、AV45等)的PET成像技术可见脑内的Aβ沉积。4、神经心理学检验对AD的认知评估领域应涉及记忆功能、语言功能、定向力、利用能力、注意力、知觉(视、听、感知)和执行功能七个领域。临床上常用的工具可分为:①总体评估量表,如简易精神情况量表(MMSE)、蒙特利尔认知测验(MoCA)、阿尔茨海默病认知功能评价量表(ADAS-cog)、认知能力筛查量表(CASI)等；②分级量表,如临床痴呆评估量表(CDR)和总体衰退量表(GDS)；③精神行为评估量表,如痴呆行为障碍量表(DBD)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、神经精神问卷(NPI)；④用于鉴别的量表,如Hachinski缺血量表。还应指出的是,选用何种量表.怎样评价测验成果，必须结合临床体现和其他辅助检验成果综合得出判断。5、基因检验有明确家族史的患者可进行APP、PSEN1、PSEN2基因检测，致病突变的发觉有利于确诊。6、生物标志物在AD诊疗中的价值伴随AD研究的进一步，生物标志物在AD诊疗中的价值受到越来越广泛的关注。一、按照生物标志物在AD诊疗中的作用能够分为:①诊疗标志物:主要涉及脑脊液中Aβ42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白,使用Aβ标识配体的PET检验,以及APP、PSEN1、PSEN2基因的致病突变。诊疗标志物可用于AD的早期诊疗和确诊。②疾病进展标志物:主要涉及脑构造MRI检验显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩以及氟脱氧葡萄糖PET检验,进展标志物能够用于监测AD的病情进展情况。二、按照生物标志物的病理生理学意义能够分为:①反应Aβ沉积,涉及脑脊液Aβ42水平和使用Aβ标识配体的PET成像;②反应神经元损伤,涉及脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平构造MRI.氟脱氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。应用最广泛的AD诊疗原则是由美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及有关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1984年制定,2023年美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会(NIA-AA)对此原则进行了修订,制定了AD不同阶段的诊疗原则,并推荐AD痴呆阶段和MCI期的诊疗原则用于临床。在AD诊疗前,首先要拟定患者是否符合痴呆的诊疗原则。符合下列条件可诊疗为痴呆:(1)至少如下2个认知域损害,可伴或不伴行为症状:1)学习和记忆能力。2)语言功能(听、说、读、写)。3)推理和判断能力。4)执行功能和处理复杂任务的能力。5)视空间功能，可伴或不伴有。6)人格、行为变化。(2)工作能力或日常生活能力受到影响。(3)无法用谵妄或精神障碍解释。诊疗在拟定痴呆后，才可考虑是否符合AD的诊疗。AD的诊疗分下面几种:1、AD痴呆阶段的临床诊疗原则:(1)很可能的AD痴呆:1)关键临床原则:①符合痴呆诊疗原则；②起病隐袭,症状在数月至数年中逐渐出现；③有明确的认知损害病史；④体现为遗忘综合征(学习和近记忆下降,伴1个或1个以上其他认知域损害),或者非遗忘综合征(语言、视空间或执行功能三者之一损害,伴1个或1个以上其他认知域损害)。2)排除原则:①伴有与认知障碍发生或恶化有关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死,或存在严重的白质病变；②有路易体痴呆的关键症状；③有额颞叶痴呆的明显特征；④有原发性进行性失语的明显性特征；⑤有其他引起记忆和认知功能损害的神经系统疾病,或非神经系统疾病,或药物过量或滥用证据。3)支持原则:①在以知情人提供和正规神经心理学检验得到的信息为基础的评估中,发觉进行性认知下降的证据；②找到致病基因(APP、PSEN1或PSEN2)突变的证据。(2)可能的AD痴呆:有如下任一情况时,即可诊疗。1)非经典过程:符合很可能的AD痴呆关键临床原则中的第①和④条,但认知障碍忽然发生,或病史不详,或认知进行性下降的客观证据不足。2)满足AD痴呆的全部关键临床原则，但具有如下证据:①伴有与认知障碍发生或恶化有关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；②有其他疾病引起的痴呆特征,或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。2.AD源性MCI的临床诊疗原则(1)符合MCI的临床体现：①患者主诉，或者知情者、医师发觉的认知功能变化；②－个或多种认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损；③日常生活能力基本正常；④未达痴呆原则。(2)发病机制符合AD的病理生理过程：①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍；②有纵向随访发觉认知功能连续下降的证据；③有与AD遗传原因有关的病史。在临床研究中,AD的诊疗可同步参照上述的生物标志物。生物标志物的纳入,一方面能够提升AD痴呆和AD源性MCI诊疗的可靠度,另一方面还有利于开展pre-MCI期的研究,此阶段患者尚无临床症状，诊疗主要依赖生物标志物。AD患者认知功能进行性减退，针对AD患者神经递质变化的药物治疗,以及其他非药物治疗和护理能够减轻病情和延缓发展。1、生活护理有效的护理能延长患者的生命及改善患者的生活质量,并能预防压疮、肺部感染等并发症,以及摔伤、外出迷路等意外的发生。2、非药物治疗涉及职业训练、认知康复治疗、音乐治疗等。治疗AD患者认知功能进行性减退，针对AD患者神经递质变化的药物治疗,以及其他非药物治疗和护理能够减轻病情和延缓发展。3