医学统计学 实验设计

统计研究设计调查研究实验研究临床试验动物实验实验研究设计张菊英主要内容实验研究设计的原则实验研究设计的内容常用的设计类型临床试验设计统计研究设计根据对研究对象是否进行干预分为：调查研究：客观地反映事物的实际情况，未加任何干预措施。实验研究：根据研究目的主动加以干预措施，控制非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问题。实验研究设计根据研究对象不同又可分为动物实验研究(animalexperimentdesign)

以实验动物和实验样品为对象临床试验(clinicaltrialdesign)

以患者为对象现场试验(fieldtrial)

以自然人群为对象实验设计的基本原则贯彻三原则是控制误差和偏倚的重要措施对照原则随机化原则重复原则设立对照控制实验中其它非实验影响因素和偏倚不可缺少的重要手段。根据研究目的设立恰当的对照安慰剂对照空白对照实验对照标准对照自身对照

实例1976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗铅测得尿铅均数为0.116mg/L，血铅均数为1.81mg/L。服用果胶20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/L，血铅均数降为0.73mg/L。说明果胶有较好的驱铅作用。实例“樟柳碱治疗偏头痛型血管性头痛的疗效观察”对4种类型、病程从0.5～32年不等的80例患者，在头痛各期均只给樟柳碱治疗，但给药途径和剂量不同。治疗发作期的63例患者中，显效42例、有效16例、无效5例；间歇期的35例患者种，显效19例、有效16例。对连续用药8～32天的24例患者随访，随访时间0.5～1年者6例，1～1.5年者18例。结果：显效10例、有效12例、无效2例。据此认为“樟柳碱不仅对偏头痛各期均有效，且远期效果也较满意。”随机化原则

是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组目的:

随机纳入，减少偏倚干扰，排除分配误差，保证可比性方法:

根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机

随机化(Randomization)随机抽样随机分配实验顺序随机二者区别与联系重复原则指在相同实验条件下进行多次实验或观察广义来讲,重复主要包括以下两方面:对多个受试对象进行实验对同一受试对象进行重复观测均衡的原则对非试验因素的条件加以控制，使试验组的非处理因素和对照组的非处理因素均衡一致

应尽量设立同期对照(concurrentcontrol)或平行对照(parallelcontrol)1.交叉均衡例某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果，设计时在城市某工厂选择工人100名服用该中草药，在农村选择某乡农民100名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较少，而农村慢性支气管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用。修改将城市100名工人分成两组：50名服用中草药，50名不服用将农村100名农民分成两组：50名服用中草药，50名不服用2.分层均衡欲进行4种处理后受试者皮肤温度变化的比较修改后实验设计的基本内容实验设计的基本内容建立研究假设明确受试对象的范围和数量确立处理因素明确观察指标确定实验设计的类型控制误差和偏倚

建立研究假设根据研究目的确定研究假设:主要问题(primaryquestion)

一项研究所要解决的问题，也就是实验的目的次要问题

(secondaryquestion)

用于补充说明及完善研究问题

主要问题塞克硝唑胶囊治疗牙周炎是否有效及安全性如何

？次要问题对于不同年龄段患者的疗效是否不同

？受试对象的依从性如何？现以塞克硝唑胶囊治疗牙周炎为例明确受试对象范围和数量规定适宜进入试验的研究对象的标准纳入标准(inclusioncriteria)排除标准(exclusioncriteria)受试对象应满足的两个基本条件对处理因素敏感反应必须稳定其次,为使研究结果具有普遍性和推广价值,须保证受试对象的同质性(homogeneity)和代表性。应注意纳入那些对处理因素的效应反映灵敏的患者，排除无反应对象的干扰;应排除可能受到处理措施损害的特殊人群;纳入标准和排除标准应当用条文明确规定，成为书面形式，并让所有参与研究的医务工作者都知道，以便认真执行。

确定选入标准应注意的问题实例剔除标准

在试验开始或进行过程中，若发现不适合纳入标准或应当排除的病例，则应剔除，否则将会影响今后的统计分析，实际上是排除标准的完善与补充。如在试验开始后发现化验结果、某种特殊检查结果不符合纳入标准等。明确受试对象的数量就是估计样本含量，一般根据主要观测指标来确定样本含量过小，统计推断效能低样本含量过大，增加研究成本确立处理因素处理因素又称受试因素，是研究者根据研究目的而施加给受试对象的特定实验措施

(如试验中给予的某种试验药物，实行某种手术等)非处理因素，如:混杂因素(confounder)分清处理因素和非处理因素处理因素应当标准化：使处理因素在整个试验过程中应始终如一，保持不变确定处理因素时应当注意以下几点明确观察指标指标的选择应当注意以下几点客观性较强准确度和精密度灵敏度和特异度控制误差和偏倚任何实验研究结果均可能受两种因素的影响真正由于处理因素作用的影响各种误差和偏倚(bias)的干扰误差（error）概念：试验中的原始数据与真实值之差误差的分类非随机误差随机误差非随机误差非随机误差又可分为两种：非系统误差：在试验过程中研究者由于偶然的失误造成的误差，这种误差亦称为过失误差系统误差：系统误差的值是恒定不变的，或者是按一定的规律变化随机误差概念：是无规律性、不恒定的随机性变化的误差，亦称偶然误差，抽样误差就是其中的一种随机误差不可避免可为正或负，无一定规律性有些随机误差可能被认识而加以控制偏倚(bias)概念：偏倚是指在临床试验中由于某些非试验因素的干扰所形成的系统误差，并歪曲了处理因素的真实效果偏倚是一种系统误差偏倚只能进行控制而不可能完全避免实验中可能出现的偏倚

根据偏倚所来源的实验阶段,可将其分为：选择性偏倚(selectionbias)测量性偏倚(measurementbias)混杂性偏倚(confoundingbias)选择性偏倚概念：由于纳入观察对象的方法不正确而产生的偏倚。防止选择性偏倚的措施：正确拟定观察对象的纳入和排除标准采用分层分配的方法正确设立对照贯彻随机化原则

测量性偏倚

概念：在实验过程中对研究对象进行观察或测量时产生的偏倚。常见的测量性偏倚占染(contamination)干扰(co-intervention)依从(compliance)和非依从(noncompliance)

失访(losttofollow-up)

检查和诊断结果的不一致(disagreement)

观察记录的失误

防止测量偏倚的措施盲法(blindmethod)签定临床试验合同检查试验对象的依从性注意医德定期检查研究记录评价判断的一致性混杂性偏倚

(confoundingbias)在数据分析阶段，由于某些非试验因素与试验因素同时并存影响到实验结果，这种由非处理因素造成的偏倚，即混杂偏倚，简称混杂防止混杂偏倚的措施分层贯彻随机化原则配伍组设计标准化法Mantel-Haenszel卡方检验协方差分析

常用的设计方法常用的实验设计类型完全随机设计(completelyrandomizeddesign)

配对设计(paireddesign)

随机区组设计(randomizedblockdesign)交叉设计(cross-overdesign)析因设计(factorialdesign)

序贯试验(sequentialtrial)

完全随机设计平衡设计(balanceddesign)非平衡设计(unbalanceddesign)完全随机设计方案示意图纳入标准排除标准研究总体随机化受试对象实验组对照组完全随机化分组三大步骤编号取随机数确定组别随机分配表必须利用随机化的工具随机分配表利用计算机软件产生随机分配表：最常用也符合要求的理想方法例将体重相近的15只雌性小白鼠随机等分到A、B、C三组。先将小白鼠按体重从1～15编号再从随机数字表(附表1)中任一行,如第20行最左端开始横向连续取15个两位数字按随机数从小到大的顺序编序号,如果随机数相同,则先出现的为小事先设定规则:序号1～5对应的小白鼠分为A组,序号6～10对应的小白鼠分为B组,序号11～15对应的小白鼠分为C组

分组结果:第1,3,10,12,15号小白鼠分到A组;第2,4,9,13,14号小白鼠分到B组;第5,6,7,8,11号小白鼠分到C组。配对设计(paireddesign)将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到两个不同的处理组.配对的因素应为可能影响实验结果的主要混杂因素。配对设计的应用将两个条件相同或相近的受试对象配成对子,两个体分别随机接受两种不同的处理同一受试对象的两个部分配成对子,分别随机接受两种不同的处理同一受试对象接受两种不同的处理自身前后配对，即将同一受试对象，接受某种处理之前和接受该处理之后视为配对例将符合实验要求的14只小鼠,按照月龄和体重相近的原则配成7对,试进行随机化分组.先将7对小鼠按体重从小到大的顺序编号。再从随机数字表(附表1)中任一行，如第11行最左端开始横向连续取14个两位数字。事先规定，每一对中，随机数较小者序号为1，对应于A组，随机数较大者序号为2，对应于B组。分配结果如下随机区组设计(randomizedblockdesign)

亦称配伍组设计。通常做法是将受试对象按性质(如动物的性别、体重，患者的性别、年龄、病情等非处理因素)相同或相近分为b个区组(或称配伍组)，然后将每个区组中的k个受试对象随机分配到k个处理组。可见，随机区组设计实际上是配对设计的扩展，配对设计中每对是两个受试对象，而随机区组设计中每个区组是两个以上的受试对象设计时应遵循“区组内差别越小越好，区组间差别越大越好”的原则例16只大鼠，根据分层因素将其分为4个区组，每组4只大鼠，分别接受A、B、C、D四种处理。先将16只大鼠按某种顺序编号。再从随机数字表(附表1)中任一行，如第36行最左端开始横向连续取16个两位数字。再将每一区组内的四个随机数字由小到大排序。事先规定，序号1,2,3,4分别对应于A，B，C，D四个处理组。由下表可知，对于区组1，编号为1.1,1.2,1.3,1.4号的大鼠分别对应于A、D、B、C四个处理组，余类推。随机区组设计的16只大鼠随机分组的结果

交叉设计(cross-overdesign)交叉设计是一种